GV-971临床试验中安慰剂组“迷之恶化”？
图1、甘露特钠胶囊
FDA批准的第一个AD治疗药物是日本盐野义的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂他克林（Tacrine，1993年批准），但是由于严重的肝毒性现在已经撤市。随后FDA批准了5款AD治疗药物，包括AChE抑制剂盐酸多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏和NMDA受体拮抗剂盐酸美金刚，以及AChE抑制剂与NMDA受体拮抗剂组成的复方制剂。
临床试验设计对比
根据FDA在2018年发布的AD治疗药物开发指南，不同阶段、不同严重程度的AD采用的临床试验终点有所不同，因此为了方便比较选取了与GV-971相同适应症的三种药物做对比分析，包括盐酸多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀和氢溴酸加兰他敏，三者都为AChE抑制剂。
表2、治疗轻中度AD的四种药物比较
临床终点设置。经过比较发现，GV-971具有统计显著的临床终点只有反应患者认知水平的ADAS-cog，而FDA批准的三种药物均有两个及以上的具有统计显著的临床终点，除了反应认知水平的ADAS-cog之外还有反应总体状况的CIBIC-plus或ADCS-CGIC，卡巴拉汀还有一个反应日常生活能力的ADCS-IADL。
根据FDA发布的AD药物开发指南《Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment》，反应认知水平的ADAS-cog不一定可以反应最终的临床获益，因此需要另外一个反应临床获益的临床终点。因此GV-971在临床质量弱于FDA批准的三种药物，临床疗效具有较大的不确定性，而这也是为什么国家局有条件批准的原因，与FDA的态度一致。
临床试验周期与样本量。GV-971与FDA批准的三种药物在临床试验周期方面没有根本区别，最长的也不到一年时间。不同药物的临床样本量差别较大，GV-971的样本量不算多但也不算少，合乎情理。但是FDA批准的三种药物开展的三期临床研究都有2个及以上，而GV-971只开展了一个三期临床。FDA一般要求2个三期临床，以相互佐证提高临床试验的可靠性。
对照组。GV-971与FDA批准的三种药物都采用安慰剂对照，临床试验对照组的设计出了考虑药物的临床疗效优劣之外还需考虑伦理问题，安慰剂作为对照组也确实存在广泛的争议。对于有治疗金标准的疾病，一般采用阳性药物对照做非劣性设计或选取不耐受现有治疗方案的患者进行安慰剂对照。而对于AD药物，似乎有些不同，现CDE化药临床审评二部审评员赵建中在2006年就对该问题做了阐述。
图2、CDE发布关于AD临床试验中安慰剂的使用问题
赵建中认为在AD的临床试验中使用安慰剂对照是可行的，主要原因是我国AD患者接受药物治疗的比例不高，如果参加了临床试验，即使使用的是安慰剂也可以在临床试验期间能够得到医护人员的关照和试验结束后的同情用药，患者同样能够获得益处。另外，目前临床上使用的标准治疗药物是症状治疗的药物，尚无改变疾病进程的证据，所以有限时间内使用安慰剂治疗不会对患者的治疗造成明显延误。
因此，结合国内临床试验的现状，推荐使用安慰剂对照具有如下优势：（1）可以证明药物的绝对疗效；（2）比较小的样本量；（3）可以获得单药治疗的适应症；（4）减少了由于可信度低的试验得出假阳性结果的机会（5）避免了非劣效试验时，新药疗效可能一代代渐次降低、越来越差的可能。
安慰剂组迷之恶化
三期临床结果显示，GV-971对比安慰剂可显著改善AD患者的认知功能障碍，但是24周至36周安慰剂组下降很诡异，而同时GV-971在持续改善认知功能障碍。
图3、GV-971的ADAS-cog结果
图4、多奈哌齐ADAS-cog结果
加兰他敏和卡巴拉汀也是如此，在临床试验早期安慰剂效果与试验组差别不大，过一段时间后安慰剂组会快速下降。由此可见，采用ADAS-cog评估AD患者的认知水平都存在初期安慰剂与试验药物差别不大，中后期安慰剂组快速恶化而药品组维持或改善认知的情况。
总结
GV-971来至于1997年中国海洋大学管华诗院士团队研究的褐藻寡糖1号片段聚甘露糖醛酸，故名971（九期一）。GV-971的成功上市无疑将对、海洋药物、多糖药物、AD机制研究以及肠道菌群的研究起到促进作用。对于GV-971本身而言，相对FDA批准的几种药物，相关方还需要在后续临床中多多关注临床质量和样本量的问题。
1、阿尔茨海默病创新药物临床试验中国专家共识（2016） 中华老年病研究电子杂志
2、Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment（2018） FDA
3、中国原创AD治疗新药GV-971临床III期试验结果发布（2019） 耿美玉
4、阿尔茨海默病临床试验中安慰剂的使用（2006）CDE