那些常用的保胎药,你都了解吗?

2017-12-26 13:34 来源:微信公众号 - dxyobgyntoday 作者:zhang chong
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本文作者:张崇 襄阳市第一人民医院临床药师

保胎药是妇产科的常用药,但是他们之间的不同你都了解了吗?下面,一起来看一下来自襄阳市第一人民医院的张崇医生分享的相关知识,希望对你有所帮助。

黄体酮类预防孕流产

黄体酮主要从以下两个方面发挥保胎作用:(1)降低子宫平滑肌的兴奋性和对缩宫素的敏感性,保持子宫肌层静止,抑制收缩;(2)妊娠后促进母胎界面 CD56+淋巴细胞分泌封闭因子,诱导母胎界面的免疫耐受。 

1.肌注黄体酮

多为油剂型,注射后吸收迅速,无肝脏首过效应,生物利用度高。注射后 6~8 小时血药浓度达到峰值,可持续 48 小时。常用剂量为 10~20 mg 每天,视情况也可隔日 1 次,最大剂量为 100 mg 每天,用至疼痛及出血停止。其特点为疗效确切,价格低廉,尤其是在使用辅助生殖技术怀孕的孕妇。

2.阴道用黄体酮

是目前唯一可以替代肌肉注射制剂的给药方式。剂型主要由黄体酮缓释凝胶和微粒化黄体酮胶囊。常用剂量为,黄体酮缓释凝胶 90 mg 每天,微粒化黄体酮胶囊 300~800 mg 每天。给药后可迅速被阴道上皮细胞吸收并迅速扩散至宫颈和宫体。此种给药方式的特点是子宫局部药物浓度高,给药 1 小时后即可到达子宫内膜和肌层,并于 4~5 小时达到稳定浓度。由于药物主要分布于局部,血药浓度明显低于肌肉注射给药,由此减少了全身性副作用。

3.口服黄体酮

包括微粒化黄体酮胶囊和地屈孕酮。给药后约 2~3 小时后血药浓度达峰,以后逐渐下降,72 小时消失。常用剂量为 200~300 mg 每日,可分两次服用,每次剂量不能超过 200 mg,服药时间要尽可能远离进餐时间。

由于口服制剂需经胃肠道吸收,并具有肝脏首过效应,生物利用度较低,仅有约 10% 可产生生物活性,且血药浓度不稳定,其疗效不及肌肉注射和阴道用黄体酮。此外,由于需要给予的剂量较大,所产生的副作用也明显增加。

需要说明的是,由于早期流产 50%~60% 可由胎儿染色体异常所引起,此种情况,即使经过保胎能够顺利生产,子代常患有先天性疾病,而流产则为优胜略太、自然选择的结果。而且,国际上对于先兆流产是否需要补充孕激素目前仍有争议。

这些情况是否有保胎的必要性,需要医生仔细评估并充分争取患者的意见。因此,不管是给予何种剂型的黄体酮,给药前均应明确使用指征,避免滥用。

对于复发性流产,孕激素补充是否能减少流产的发生率目前仍无统一的结论。对于不明原因导致的复发性流产,孕激素补充可能是有益的。如果选择给药,一般从排卵后 3 天开始,至孕 10 周。各种给药方式均可采用。

此外,对于有以下情况者,应禁止或非常谨慎的使用:(1)存在动静脉血栓或血栓高危患者;(2)存在静脉炎、中风等病史者;(3)乳腺恶性肿瘤或生殖器激素依赖性肿瘤患者;(4)严重肝损伤患者;(5)严重肾病、心脏疾病和高血压患者。

其他预防流产的药物

1. 人绒毛膜促性腺激素(hCG)

hCG 的分子结构与促黄体激素(LH)高度同源,其区别仅在于 hCG 有独特的β亚单位,半衰期和活性均较 LH 长。目前应用于临床的 hCG 包括尿源性 hCG(uhCG)和基因重组 hCG(rhCG),两者的分子结构和药理作用相同,rhCG 250 μg 相当于 uhCG 6 750 IU。  

从理论上讲,hCG 作用于 LH 受体,可替代 LH 的功能,发挥黄体支持作用。除此之外,hCG 可促进雄激素芳香化转化为雌激素,同时能刺激孕酮的形成;hCG 抑制植物血凝素对淋巴细胞的刺激,并吸附于滋养细胞层表面,抑制母体淋巴细胞对胚胎滋养层的攻击;还可刺激甲状腺 TSH 受体,促进甲状腺激素的合成。

就临床研究而言,hCG 用于先兆流产和复发性流产的结果并不一致,可能并不优于黄体酮。因此,这方面的应用尚需要进一步的研究。

2. 维生素 E 和宫缩抑制剂

维生素 E 分为天然和合成两种,主要的作用有调整性腺功能,促进能量的代谢,改善微循环,增加组织中氧供应,防止胆固醇在血管壁沉积,保持动脉弹性,抗氧化及护肝。宫缩抑制剂的种类较多,多用于先兆早产,延长孕周。维生素 E 和宫缩抑制剂从理论上讲对预防早产均有一定的作用,但临床结果尚无不完全一致,需要进一步的研究来证实其有效性。  

早产的药物预防

有 3 种特殊类型孕酮能预防早产,分别为:微粒化孕酮胶囊、阴道孕酮凝胶、17α羟己酸孕酮酯。各自的适应证略有不同:   

1. 对有晚期流产或早产史的无早产症状者,不论宫颈长短,均可推荐使用 17α羟己酸孕酮酯。

2.对有前次早产史,此次孕 24 周前宫颈缩短,CL<25 mm,可经阴道给予微粒化孕酮胶囊 200 mg 每天 或孕酮凝胶 90 mg 每天,至妊娠 34 周。

3.对无早产史,但孕 24 周前阴道超声发现宫颈缩短,CL<20 mm,推荐使用微粒化孕酮胶囊 200 mg 每天阴道给药,或阴道孕酮凝胶 90 mg 每天,至妊娠 36 周。

先兆早产的药物治疗

1.宫缩抑制剂

(1) 钙通道阻滞剂

目前用于治疗早产的主要为硝苯地平。能降低 7 天内发生早产的 24%、孕 34 周前发生早产的 17%。始剂量为 20 mg 口服,然后每次 10~20 mg,每天 3~4 次,根据宫缩情况调整,可持续 48 小时。副作用相对较少,但服药中应注意观察血压,防止血压过低。

(2)前列腺素合成酶抑制剂

主要为吲哚美辛。可非选择性环氧合酶抑制剂,通过抑制环氧合酶,减少花生四烯酸转化为前列腺素,从而抑制子宫收缩。吲哚美辛能明显减少 48 小时与 7 天内发生的早产,也能降低妊娠 37 周内的早产。

常用方法为:于妊娠 32 周前的早产,吲哚美辛起始剂量为 50~100 mg 经阴道或直肠给药,也可口服,然后每 6 小时给 25 mg,可维持 48 h。副作用:在母体方面主要为恶心、胃酸反流、胃炎等。

包括吲哚美辛在内的所有前列腺素合成酶抑制剂在妊娠 32 周后使用可引起胎儿动脉导管提前关闭,也可因减少胎儿肾血流量而使羊水量减少,因此,一般不建议使用。如果要用,需要监测羊水量及胎儿动脉导管宽度。当发现胎儿动脉导管狭窄时立即停药。

(3) β2 肾上腺素受体激动剂

常用药为利托君,可降低 48 h 内发生早产的 37%、7 天内发生早产的 33%。起

始剂量 50~100 μg/分,静脉点滴,每 10 分钟可增加剂量 50 μg/分,至宫缩停止,最大剂量不超过 350 μg/分,共 48 h。使用过程中应密切观察心率和主诉,如心率超过 120 次/分,或诉心前区疼痛则停止使用。

主要不良反应有恶心、头痛、鼻塞、低血钾、心动过速、胸痛、气短、高血糖、肺水肿。心脏病、心律不齐、糖尿病控制不满意、甲状腺功能亢进者禁用。

(4)宫缩受体拮抗剂

常用药为阿托西班。可竞争性结合子宫平滑肌及蜕膜的缩宫素受体,使缩宫素兴奋子宫平滑肌的作用削弱。起始剂量为 6.75 mg,静脉点滴 1 min,继之 18 mg/小时维持 3 h,接着 6 mg/小时持续 45 小时。副作用轻微,无明确禁忌,但价格较贵。

2.硫酸镁

高浓度的镁离子可直接作用于子宫平滑肌,拮抗钙离子对子宫的收缩活性,预防早产;同时,对胎儿的神经系统亦有保护作用。常用方法为 25% 的硫酸镁加于 5% 的葡萄糖 100 ml 中,30~60 分钟内滴注完毕,然后以 1~2 g/h 的剂量维持,每日总量不超过 30 g。2013 年以前,注射用硫酸镁在 FDA 的妊娠药物分级中为 A 级。然而,近年的研究证实,长期暴露于硫酸镁可造成胎儿和新生儿骨胳脱钙甚至骨折。鉴于此,FDA 建议在预防早产时,注射用硫酸镁的使用时间不应当超过 5~7 天。此后,注射用硫酸镁从 A 级降为 D 级药物。

除此之外,在应用注射用硫酸镁时,还应当注意患者的肾功能,肾功能不全时应当减量;有心肌损害和传导阻滞时应当慎用;同时,必须备好 10% 葡萄糖酸钙。在使用过程中,必须定时做膝腱反射检查,测定呼吸次数,监测血镁浓度。因为血镁浓度超过 5 mmol/L 可出现肌肉兴奋性抑制,感觉反应迟钝,膝腱反射消失;达到 6 mmol/L 可发生心律失常甚至呼吸停止、心跳停止。一旦发生中毒,应立即停药,并以 10% 的葡萄糖酸钙 10 ml 缓慢注射。

3. 糖皮质激素

主要用于促进胎儿的肺成熟,减少出生后并发症。常用药物为倍他米松和地塞米松,两者效果相当。所有妊娠 28~34+6 周的先兆早产应当给予 1 个疗程的糖皮质激素。倍他米松 12 mg 肌内注射,24 小时重复 1 次,共 2 次;或者地塞米松 6 mg 肌内注射,12 小时重复 1 次,共 4 次。即使早产临产,来不及完成完整疗程,也应给药。  

需要注意的是,糖皮质激素不可长期和/或过量给药,否则可能会影响胎儿的宫内发育编程,增加成年期精神性疾病、代谢性疾病和心血管系统疾病的发生风险。

作者简介:

张崇,药理学硕士,襄阳市第一人民医院临床药师、执业医师。长期从事发育毒理学和药物治疗学研究,已发表领域内研究论文 10 余篇,SCI 收录 6 篇(第一作者 2 篇)。

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[6] Zhang C, Xu D, Luo H, et al. Prenatal xenobiotic exposure and intrauterine hypothalamus-pituitary-adrenal axis programming alteration[J]. Toxicology,2014,325:74-84.

编辑|高瑞秋

投稿  |  gaorq@dxy.cn

编辑: 黄建琴

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