高危细胞遗传学多发性骨髓瘤的治疗(共识)

2016-07-21 15:38 来源:丁香园 作者:月下荷花
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多发性骨髓瘤(MM)是单克隆浆细胞增殖性疾病,是否治疗需根据有无终末器官损害和疾病是否活动。MM 的特征是染色体不稳定,细胞遗传学异常(CA)对预后有重要影响,因此国际骨髓瘤工作组(IMWG)定义了高危(HR)CA 并给予相应治疗推荐。荷兰的 Sonneveld 教授在 BLOOD 杂志上发文对此进行了详细阐述。

CA 的诊断技术

1.  传统核型

核型检查能诊断 20%~30% 患者的 CA,主要是数量异常,包括 t(4;14) 在内的易位无法检测,异常核型对总的治疗反应有不良影响。目前有更敏感的检查手段,染色体核型已不再是常规检查。

2. 荧光免疫原位杂交(FISH)

FISH 是分析间期细胞,能够克服核型检查的缺点,目前是 CA 分析的标准技术,它不但能检测基因组异常,还能定量异常细胞数量百分比,但不能检测单核苷酸异常,FISH 检查包括 1q+、1p-、 t(4;14)(p16;q32)、t(14;16) (q32;q23)、17p13-和非整倍体。

3.单核苷酸多态性分析

高通量基因组分析单核苷酸(SNP)能发现杂合性区域、数量异常和拷贝数目变化(CNV),但 SNP 无法检测易位,需要进一步 FISH 检测。

4. 比较基因组杂交(CGH)

能够检测到基因组范围内的 CNVs 分类,主要还是发现数量异常。

5. 基因表达分析(GEP) 

基于 RNA 表达来鉴定基因表达,可以根据 GEP 表型对患者进行分类,在临床试验中用于鉴定 HR 患者,与预后相关。

6. 共识

FISH 是标准检测,SNP 分析和 CGH 用于发现小数量的异常改变,可用于临床试验。GEP 对预后有影响,但需要生物信息的支持。

高危 CA

1. IgH 易位

MM 的初发事件多为累及免疫球蛋白重链(IgH)的染色体易位和超二倍体。40% 病例有 IgH 易位,常受累及的伴随染色体位点是 4p16 (FGFR3/MMSET) (12%~15%)、11q13 (CCND1) (15%~20%)、16q23 (MAF) (3%)、6p21 (CCND3) (<5%) 和 20q11 (MAFB) (1%)。

t(4;14) 易位导致成纤维生长因子受体 3(FGFR3)和多发性骨髓瘤 SET 区域调节异常(MMSET),t(4;14) 降低无进展生存和总生存(PFS/OS),但硼替佐米似乎能改善 t(4;14) 的不良预后作用,高剂量治疗(HDT)和干细胞移植(ASCT)也能延长 t(4;14) 患者生存。SNP 分析显示 t(4;14) 的作用与共存 CA 有关。

t(14;16) 易位导致原癌基因 c-MAF 调节异常,提示不良预后,IFM 研究中 t(14;16) 并无不良影响,可能是因为该研究中 60% 患者接受了二次 ASCT;t(14;20) 易位导致 MAFB 异常,是不良预后因素;t(11;14) 易位导致 cyclinD1 上调,预后作用不清,该易位与 CD20 表达有关,肿瘤细胞呈现淋巴细胞样形态。t(6;14) 、t(11;14)、5q+和超二倍体无不良预后作用。

2. 基因组不平衡

高达 50% 的新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)有超二倍体改变,具有较好的 PFS/OS,MRC IX 试验中共存的超二倍体对不良 CA 的预后作用无影响,而一项回顾性分析显示 1p32 缺失、22q 缺失和>30 结构性 CA 不影响 t(4;14) 的 PFS,而 6q 缺失降低 PFS,1p32 缺失降低 OS,>8 个数量变化改善 17p 缺失的 OS。

核型检测 13q 缺失预示 PFS/OS 减低,FISH 检测 13q 缺失的不良预后与 17p 缺失和 t(4;14) 相关,如果 13q 缺失是唯一 CA 则对生存无不良影响。17p 或 17 号染色体缺失对 PFS/OS 有不良影响,但不清楚小比例细胞携带 17p 缺失是否代表不良预后,是否会因治疗或疾病分期而有不同。1q ≥ 3 个拷贝疗效不佳,说明基因数量的作用,1q+常与 1p32 缺失同时发生。低二倍体是不良预后 CA。

CA 对预后的影响在疾病诊断之初和难治性疾病时并不相同,因为存在亚克隆筛选。孤立浆细胞瘤或是髓外疾病 17p 缺失的发生频率更高。

3. 多个预后不良 CA

具有不良预后 IgH 易位的患者中,62% 同时还有 1q+;IgH 易位和/1q+或 17p 缺失患者中,20% 存在 2 个及 2 个以上 CA;CA 孤立发生时,每个 CA 对 OS 的影响相似,但如果 IGH 易位、1q+和 17p 缺失同时存在,中位 OS 只有 9.1 个月,说明多个不良 CA 同时存在对 OS 的影响。

4. 预后良好 CA 与预后不良 CA 同时存在

5q31+能改善超二倍体 MM 的结果,超二倍体中的 3 号 3 体和 5 号 3 体预后良好。MM IX 研究中,58% 患者具有超二倍体,其中 61% 有 ≥ 1 个预后不良 CA[t(4;14)、t(14;16)、t(14;20) 和 1q+或 17p 缺失],超二倍体伴有不良预后 CA 时 OS 和 PFS 更差。三倍体与 t(4;14)、t(14;16)、t(14;20) 和 TP53 异常同时存在能降低不良预后影响。

危险分类

MM 在诊断和治疗中需要明确哪些为 HR 疾病。可移植患者(TE)的 PFS 和 OS 接近 4 和 10 年,多数研究者认为 HR 疾病的 OS<3 年,超 HR 疾病的生存<2 年,非移植患者(NTE)的 OS<2 年认为是 HR,因此如何客观定义 HR 非常重要。

1. 根据 FISH 危险分类

IMWG 认为 HR MM 至少有如下之一改变:FISH 检测的 17p 缺失、 t(4;14) 或 t(14;16),Mayo 分类将低二倍体和 t(14;20) 也列为 HR MM 。MRC IX 中患者分为 3 组:良好(FR:无 IgH 易位、17p 缺失或 1q+)、中等风险(IR:1 个不良 CA)和 HR(>1 个不良 CA),中位 PFS/OS 分别为 23.5、17.8、11.7 月和 60.6、41.9、21.7 月,超 HR 定义为 ≥ 3 CA。危险分类与治疗模式相互影响,例如新药治疗 t(4;14) 时,此时 t(4;14) 是 IR 而非 HR。

2. FISH 和 ISS 危险分类

国际分期系统(ISS)与 HR CA 联合能反应肿瘤负荷、患者状况和遗传学情况。IMWG 认为每个 ISS 分期中 t(4;14) 和 17p 缺失将疾病进一步分为 2 组,2 组的无事件生存(EFS)和 OS 不同。

3. 根据 FISH、ISS 和乳酸脱氢酶(LDH)危险分类

Meta 分析证实联合 ISS、LDH 和 FISH 能够鉴定 4 组风险人群,ISS3 期、LDH 增高和 t(4;14) 或 17p 缺失 MM 的 2 年 OS 率仅 54.6%。近期 ISS 重新修订,修订后将 FISH 结果与 ISS、LDH 联合进行分期。

4. 基因表达危险分类

有研究对 GEP 的预后影响进行了评估,UAMS 采用 70 基因评估,存在 HR 特征时 5 年 EFS 和 OS 为 18% 和 28%,几个 HR 特征基因位于染色体 1q 和 1p 上。Hovon-65/GMMG-HD4 研究采用 EMC-92 特征与 ISS 联合预测 PFS 和 OS,HR 患者的 5 年 OS 10%,其它患者为 72%。总之 GEP 特征对预后有影响,但需要证实。

5. mSMART 危险分类

mSMART 标准采用 FISH、浆细胞指数和 GEP 将 NDMM 患者分成 3 组:普危(SR)、IR 和 HR,患者可以根据不同治疗方法进行分层。但是按照风险采纳治疗尚未被前瞻性研究证实。

6. 共识

无论采取何种治疗,t(4;14)、t(14;16)、t(14;20) 和 17/17p 缺失以及非超二倍体核型对于 NDMM 来说都属于 HR CA。1q+与 1p 缺失相关,提示不良预后,≥ 3 CA 为超 HR ,生存不足 2 年。常规检查至少应包括 t(4;14) 和 17p 缺失检测。临床分类应将上述损害与 ISS、LDH、HR 基因表达特征进行综合分析,因为克隆进展,CA 在首次和多次复发时可能存在不同,这会影响挽救性治疗疗效。

高危疾病的治疗选择

IMWG 推荐 NDMM 采用 FISH、LDH 和 ISS 分期进行危险分层,其它特征如肾功衰竭、浆细胞增殖率以及髓外疾病也都增加风险。GEP 在危险分层中的作用也正在逐步显现。预测生存的新方法包括 microRNAs 分析、自定义捕获突变分析以及甲基化和拼接模式的评估。这里对 HR NDMM 患者的治疗选择主要依据细胞遗传学改变。

1. 沙利度胺

沙利度胺不能克服 HR CA 的不良影响,沙利度胺诱导治疗 HR NDMM 时 OS 缩短,沙利度胺维持治疗也不能改善 HR CA 患者的生存。因此沙利度胺不能抵消 t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、17 缺失或 17p 缺失和 1q+不良 CA 的作用,对老年或状态不佳患者的数据暂时缺失。

2. 硼替佐米

有研究评估不同细胞遗传学亚组患者采用硼替佐米作为诱导、巩固或维持治疗中的作用,认为硼替佐米能部分克服 t(4;14) 的不良预后作用,可能部分克服 17p 缺失的不良预后作用,如果 t(4;14) 与 17p 缺失同时存在,则硼替佐米不改善结果。

3. 雷那度胺和泊马度胺

雷那度胺一线治疗 HR CA 患者的经验有限,HR CA 患者的 PFS 差于 SR 患者,近期研究显示泊马度胺与地塞米松联合治疗 RRMM 患者并不能抵消 HR CA 的所有不良影响,但可能改善 17p 缺失患者的 OS。总之雷那度胺能部分克服 t(4;14) 与 17p 缺失对 PFS 的不良影响,但对 OS 无影响;泊马度胺与地塞米松联合对 17p 缺失的 RRMM 是有前景的治疗。

4. 蛋白酶体抑制剂与雷那度胺联合

蛋白酶体抑制剂与雷那度胺、地塞米松联合能明显降低 t(4;14) 与 17p 缺失对 NDMM PFS 的不良影响;卡非佐米与雷那度胺、地塞米松联合似乎对 HR CA 患者有治疗作用,但缺乏随机研究和长期随访数据。建议 HR CA 的 NDMM 患者接受蛋白酶体抑制剂与雷那度胺或泊马度胺、地塞米松联合治疗。

5. 高剂量治疗和自体造血干细胞移植

NDMM 的标志性一线治疗是 HDT/ASCT,与新药联合能明显改善 PFS 和 OS,但对 HR CA 患者的作用则较难明确。双次 ASCT 与硼替佐米联合能改善 (4;14) 患者的结果。ASCT 后的巩固和维持治疗中加入 RVD 能改善 HR CA 的 PFS。总之 HDT/ASCT 是 NDMM 的标准治疗,能改善结果,双次 HDT/ASCT 与硼替佐米联合能改善 t(4;14) 与 17p 缺失患者的 PFS。HDT/ASCT 推荐用于 HR CA 患者。

6. 异基因造血干细胞移植

现已提出异基因 SCT 治疗年轻 HR 患者,但相关数据缺乏,但认为它能改善 t(4;14) 与 17p 缺失患者的 PFS,早期患者结果更佳,但更新的治疗可能会取代 allo-SCT 的作用,因此该治疗暂时只能用于临床研究。

结语与展望

MM 危险分层对预测生存、明确治疗策略十分关键,FISH 检查发现的 CA 与 MM 的预后相关,因此 IMWG 共识建议检查是否有 t(4;14) 与 17p 缺失,也可包括 t(14;16)。此外 t(11;14)、t(14;20)、1q+、1p 缺失、13q 缺失和倍体状态在临床研究中也可进行检测。硼替佐米和雷那度胺可部分克服 17p 缺失的不良影响,硼替佐米联合 iMIDS 可改善 t(4;14) 结果。双次 HDT/ASCT 联合硼替佐米能改善不良 CA 的结果。采用风险因素分层治疗是 MM 患者精准治疗第一步。

编辑: 张跃奇

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