盐酸溴己新或可用于治疗和预防新冠2019-nCoV病毒感染患者
作者：刘治林
2020年1月31日德国研究团队最新公开发表研究成果阐明新冠2019-nCoV病毒感染通路，揭示跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2抑制剂用于阻断新冠病毒2019-nCoV感染并用于治疗新冠2019-nCoV病毒；2014年美国华盛顿大学医学院研究团队发表于Cancer Discovery（IF:26.37）的基于近70000个化合物库（含上市药物）的TMPRSS2抑制剂筛选研究指出，作为呼吸道及肺炎治疗经典药物盐酸溴己新是筛选出来的5个化合物中对TMPRSS2蛋白酶有最强抑制作用且唯一国际上已批准上市的药品！
自2019年12月份武汉首例新型冠状病毒肺炎患者发现以来，由于春运等诸多因素影响，国内疫情不断扩大，防控与治疗压力与日俱增！截至2020年2月4日7时，全国新型冠状病毒肺炎累计确诊19726例，疑似患者21558例，死亡425例，治愈出院624例，疫情规模已超越2003年SARS！
随着疫情规模的不断扩大，国内外科研工作者也积极投入新型冠状病毒的研究和病情治疗，截止目前，国内已相继出台五版新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案，临床也逐渐发现一些具有潜在治疗效果的药物。然而，截止目前尚未有针对新型冠状病毒肺炎患者的特效药！
▍TMPRSS2抑制剂对于新冠肺炎防治的重要性应引起重视
经国内外学者研究确认，新型冠状病毒感染人体的关键作用靶点为血管紧张素转化酶ACE2，国内针对新冠肺炎相关防治药物的筛选也集中于ACE2结合药物。
2020年1月21日，国内研究人员在SCIENCE CHINA Life Sciences上发表研究表明，新型冠状病毒可通过宿主细胞内的ACE2感染上皮细胞[1]。1月23日，中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队在bioRxiv预印版平台上发表新型冠状病毒2019-nCoV相关研究文章表明，2019-nCoV与一种蝙蝠中的冠状病毒的序列一致性高达96%，且2019-nCoV进入细胞的受体与SARS-CoV一样，均为ACE2[2]；2月3日，该项研究相关文章被国际期刊Nature接受[3]。
2020年1月31日，德国哥廷根大学生物与心理学学院Stefan研究团队在bioRxiv生物预印网站上发表文章，快速验证了2019-nCoV的感染机理，阐明了2019-nCoV-ACE2- TMPRSS2的可能病毒感染通路，跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2启动2019-nCoV突刺蛋白（冠状病毒的突刺蛋白有助于病毒进入靶细胞），进而突刺蛋白与ACE2结合进入宿主细胞，同时推测TMPRSS2抑制剂临床治疗的可能性[4]。
然而，在目前严峻的疫情防控和治疗压力下，TMPRSS2在流感病毒和冠状病毒感染人体过程的重要作用却没有引起足够重视！综合多项国内外研究团队成果表明，跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2在流感病毒和冠状病毒感染人体过程中的重要性是不应被忽视的。
早在2017年，中日联合研究团队日本京都大学医学院、浙江工业大学和浙江省疾控中心相关学者就在Biochimie上发表文章表明，TMPRSS2在流感病毒和冠状病毒感染中起到重要作用，并强调了TMPRSS2抑制药物的重新定位[5]。
2019年，首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所相关研究团队也在《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》发表文章，研究了蝙蝠来源的重症急性呼吸综合征（SARS）样冠状病毒通过ACE2受体侵入细胞的能力，结果表明，与跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2阴性组相比，TMPRSS2在靶细胞的表达可使病毒感染能力增加10倍以上[6]。
▍有潜力的TMPRSS2抑制剂有哪些？
前面我们已经讨论了跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2在流感病毒和冠状病毒感染人体过程中非常重要，那么在TMPRSS2抑制剂角度科学家有哪些发现呢？
在2017年的研究文章中曾提及对丝氨酸蛋白酶有抑制作用的药物包含Camostat（卡莫司他），然而该药物在国内并未上市销售！面对目前逐渐扩大的疫情趋势，我们是否还具有其他选择呢？
该文章中还提及，溴己新作为一种粘液性咳嗽抑制剂的成分，同时也显示了对TMPRSS2 （IC50-0.75μM）的抑制作用，尤为难得的是这种抑制作用具有特异性；且溴己新是国际上上市多年的药物，无明显不良反应，可作为TMPRSS2抑制剂用于治疗流感病毒和冠状病毒感染。
2014年，美国华盛顿大学医学院肿瘤内科教授、弗雷德·哈钦森癌症研究中心人类生物学部成员Peter S. Nelson团队发表于Cancer Discovery(IF：26.37)的相关研究，通过识别TMPRSS2蛋白酶底物对近70000个药物及化合物进行筛选，共获得了5个具有TMPRSS2抑制效果的化合物，其中溴己新对TMPRSS2蛋白酶的抑制作用最强，且仅溴己新作为黏液咳嗽抑制药物在国际上批准上市！[7]
先前国内研究团队也发布了经筛选药物氨溴索对于ACE2结合效果的研究文章，而氨溴索作为溴己新在体内的第8个代谢产物，暂未发现其对TMPRSS2具有相关抑制作用。由此猜想溴己新对于TMPRSS2的特异性抑制作用与溴己新原体或其他体内代谢产物相关。
▍呼吸科经典用药盐酸溴己新片
盐酸溴己新片作为呼吸系统经典用药，本身就在支气管肺炎、毛细支气管肺炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、呼吸道感染、尘肺病等呼吸系统疾病治疗方面具有广泛应用；鉴于目前新冠肺炎感染患者常伴有呼吸系统症状，且相关重症肺炎患者也往往伴随慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病等基础病症，因此运用盐酸溴己新片这类止咳化痰药物进行再对症治疗的同时又有很大可能阻断病毒，相信对临床新冠肺炎患者应用的顺应性及治疗效果都非常有帮助，在目前防护口罩紧缺的形势下，成为国民新“口罩”。
此外，盐酸溴己新片被国内外众多权威被国内外众多权威临床指南、专家共识及临床路径释义所收录和推荐：
BritishThoracic Society Guideline for bronchiectasis in adults（2019）——清除呼吸道黏液
《干燥综合征诊断及治疗指南》（2010年） ——改善外分泌腺分泌功能
《临床路径释义》呼吸疾病分册（2018版） ——用于慢性支气管炎祛痰治疗
儿童呼吸安全用药专家共识：感冒和退热用药（2009年）——黏液调节剂
中国儿童普通感冒规范诊治专家共识（2013年）——儿科常用普通感冒药中的祛痰药
尘肺病治疗中国专家共识（2018年）——祛痰治疗
参考文献：
1. Xu XT , Chen P , Fang J, et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission[J/OL].Science China Life Sciences:1-4[2020-02-04].
2. Zhou P, Yang XL , Wang XG, et al. Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin. bioRxiv 2020.01.22.914952. https://doi.org/10.1101/2020.01.22.914952
3. Zhou P,Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin[J]. Nature,2020.2.3. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7 (2020).
4. Hoffmann M,, et al. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells[J]. bioRxiv 2020.01.31.929042; https://doi.org/10.1101/2020.01.31.929042.
5. Shen L W , Mao H J , Wu Y L , et al. TMPRSS2: A potential target for treatment of influenza virus and coronavirus infections[J]. Biochimie, 2017, 142:1-10.
6.郑梅. 蝙蝠来源的重症急性呼吸综合征样冠状病毒WIV1刺突蛋白利用浣熊狗血管紧张素转换酶Ⅱ 受体侵入细胞能力的研究 [J]. 中华实验和临床感染病杂志(电子版),2019,13(5):370-376.
7. Lucas J M , Heinlein C , Kim T , et al. The Androgen-Regulated Protease TMPRSS2 Activates a Proteolytic Cascade Involving Components of the Tumor Microenvironment and Promotes Prostate Cancer Metastasis[J]. Cancer Discovery, 2014, 4(11):1310-1325.