Cancer Research:HIFs通过ALK途径调节肿瘤生长转移

2014-10-11 13:47 来源:丁香园 作者:xubiyu
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2014年9月5日Cancer Research期刊在线发表了Martinengo C等学者的最新研究成果,研究揭示了各种ALK阳性肿瘤在缺氧条件下,HIFs可通过ALK调节通路影响肿瘤的生长和转移,同时提出HIFs可作为ALK基因重排的ALCL和NSCLC的治疗靶标。

缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是1992年Semenza和Wang首先发现的,随后确立了其结构。HIFs是一种异二聚体,由一依赖氧浓度的亚基(HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α)和一稳定亚基(HIF-β)构成。HIF-1α是在多种组织表达,HIF-2α和HIF-3α有更严格的表达模式,常表达在血管内皮细胞和Ⅱ型肺泡细胞。HIFs在不同的肿瘤中有不同的作用,可影响肿瘤血管形成、代谢以及其他肿瘤生长的过程。

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Gregg Semenza 博士:1992年因发现低氧诱导因子(HIF1) 而成为现代低氧研究的奠基人。(图引自中国科学院)

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种酪氨酸激酶受体,出现在有染色体重排的间变性大细胞淋巴瘤和非小细胞肺癌中,同时也会出现在其他的实体瘤。因此,ALK基因重排可出现在多种肿瘤中,包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和非小细胞肺癌(NSCLC)。在这些癌症中,癌基因ALK的活化会刺激一些信号通路,其中包括诱导细胞转型和促进肿瘤生长等通路。

研究人员发现,缺氧通路在ALK重排的ALCL和NSCLC中显著激活。在缺氧条件下,ALK可直接调节HIFs,而HIFs是正常组织和肿瘤组织缺氧反应代谢的关键。在ALCL中,缺氧条件下HIF-1α和HIF-2α的上调需要ALK的激活。

在活体试验显示,ALCL和NSCLC中VEGFA的产生和肿瘤血管的形成是依赖ALK调节,故VEGFA抗体贝伐单抗可显著阻碍ALCL肿瘤细胞在鼠异种移植模型中的生长。最后,ALCL在活体誓言中的生长需要HIF-2α而并非HIF-1α,而ALK重排的NSCLC的生长和转移均需要HIF-1α和HIF-2α介导。


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编辑: 许壁榆

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