胰岛素和给药系统的最新进展

辉瑞公司首个吸入型胰岛素Exubera 在2006年获得美国上市批准的新闻一度被炒得沸沸扬扬。重磅药品常被寄予厚望。然而，Exubera在第二年就撤市，原因不仅在于安全性问题，还在于其在商业运作上的巨大失败。

在由科罗拉多大学丹佛分校和丹佛儿童糖尿病基金会主办的青少年糖尿病管理大会上，Jay S. Skyler博士对许多新型胰岛素和新型给药系统的最新进展进行了报告，其指出，Exubera的哑火并未使其他制药公司停止继续开发通过各种途径(鼻腔内、口腔、口服、腹腔以及甚至直肠)给药的胰岛素的步伐。

1.吸入型胰岛素。 Afrezza是MannKind公司开发的含有富马酰二酮哌嗪的试验用吸入型胰岛素，其可在10 min内达到血药峰浓度，远快于目前的速效胰岛素。Afrezza吸入器仅有拇指大小，而Exubera吸入器则体积大且笨拙。

迈阿密大学内分泌、糖尿病与代谢科的前任主任兼医学、儿科学和心理学教授Skyler博士说：“所有人都批评Exubera，说其是个失败品。Exubera的失败可能在于销售方面，给药系统的设计缺陷及其缺乏优于现有胰岛素的药代动力学优势是导致其销售疲软的原因。而Afrezza 则同时具有药代动力学优势和方便的给药系统。”

目前，美国食品药品管理局(FDA)正对Afrezza进行审查，以决定是否允许其上市。

2.腹腔内胰岛素给药。 在20世纪90年代中期，Skyler博士与同事研究发现，在通过腹腔内途径给药的情况下，51%的胰岛素可被迅速吸收进入门脉循环，并直接到达肝脏。

两项尚未发表的研究(见下文)显示，重新设计的DiaPort经皮植入型腹腔门脉系统(由罗氏公司开发)可与外部胰岛素泵连接。在近期开展的一项为期6个月的研究中，接受标准胰岛素泵治疗和连续皮下胰岛素输注的患者体重平均增加1.5 kg，而接受DiaPort系统治疗的患者体重未见变化。在另一项研究中，植入DiaPort 系统的患者的复发性重度低血糖发生率相较基线时降低了7倍，尽管这些患者的血红蛋白A1c降低了近2%。

Skyler博士说：“随着研究正往自动给药系统的方向发展，我认为腹腔途径是我们需要认真考虑的给药途径。”

3.口服胰岛素。 这些药物的缺点是生物利用度低，通常不到1%。通过采用脂质体涂层、吸收促进剂或蛋白酶抑制剂以及用水凝胶或微球包裹口服胰岛素等方法可有效避免药物降解。

Emisphere Technologies公司的口服胰岛素(Diabetes Care 2010;33:1288-90) 和Biocon公司的IN-105口服胰岛素聚合物 (J. Diabetes Sci. Technol. 2009;3:568-84)均为尚处于开发阶段的能够在短时间内迅速达到血药峰浓度的口服胰岛素。

相比之下，英国Diabetology公司正在开发的Capsulin的达峰浓度时间则要长得多(Diabetes Obes. Metab. 2010;12:82-7)。

Skyler博士说：“如果作为速效胰岛素的话，该药没有任何应用前景，但作为口服基础胰岛素的话，它实际上是可以有所作为的。”

ORMD0801是以色列Oramed 制药公司目前正在开发的一种口服胰岛素缓释胶囊。该药主要通过肠道吸收，其在2型糖尿病患者中进行的II期研究已经完成。