大脑静脉窦血栓形成（CVST）是临床少见疾病，年发病率估计为 3～4/10 万人，其中仅有约 0.5% 的患者表现出卒中样症状。来自美国范德堡大学重症医学专业的 King 教授报道了一例极具挑战性的 CVST 病例，该病例特殊性在于患者存在肝素抵抗，可能继发于抗凝血酶因子Ⅲ（ATⅢ）缺乏。
病例报道
20 岁女性患者，主要表现为就诊前数日出现逐渐加重的头痛、恶心。在急诊室，患者出现急性意识障碍，经气管插管支持治疗。入院 CT 扫描提示有脑水肿，可能为突发意识障碍原因。患者入院时为妊娠第 8 周。入院后影像学检查显示，患者多处硬脑膜静脉窦大量血栓形成，包括上矢状窦、横窦、乙状窦、颈静脉及直窦（图 1、2、3）。
图 1 头颅 MRV 显示广泛大脑静脉窦血栓形成（CVST），累及区域包括乙状窦（1）、横窦（2），直窦（3），上矢状窦（4）
图 2 头颅 MRI（梯度回波序列）显示上矢状窦枕区血栓及皮质静脉大量血栓形成
图 3 MRI 平扫显示 CVST 及基底节区与胼胝体的新鲜梗塞灶
年轻妊娠期女性，存在明显脑水肿及血凝块，且神经系统体征逐渐恶化，使我们决定对其行机械取栓术。患者开始使用肝素，系统的术前抗凝治疗。
术中的脑血管造影显示大量静脉窦血栓，且静脉压力增高。手术医师去除了多处静脉窦内的血凝块。由于血凝块相当易碎，手术医师认为使用机械取栓不安全，无法完全去除血凝块，故联合使用局部 rtPA 溶栓治疗，最终使双侧横窦及乙状窦部分再通。术后患者移入 ICU 监护。鉴于 rtPA 与系统抗凝相关的出血风险，神经外科医师延长了颅内压监测装置的放置时间。
在 ICU 中，尽管肝素的使用剂量在不断上调，但仍不能使患者部分凝血酶时间（PTT）延长到目标值，即 60～80 s 维持 36 小时。患者最大的肝素剂量达到 2500 U/h，但其 PTT 时间仍 < 50s。
患者的肝素抵抗原因中一重要原因为 ATⅢ缺乏，因此，我们予以患者新鲜冰冻血浆来补充 ATⅢ水平。虽然患者的 PTT 时间很快达到了目标值，但仍是在大剂量使用肝素后 36 小时才首次达标。重要的是，在输入新鲜冰冻血浆后的 ATⅢ水平也仅为 64%（正常为 80%～120%）。
鉴于患者的高凝风险，且若无有效地系统抗凝方法，临床恶化的风险很高，而传统的抗凝药物效果差，我们最后为其选择了一种凝血酶的直接抑制剂——阿加曲班——来进行系统性抗凝治疗。使用阿加曲班后，不到 24 小时即使 PTT 达到目标值。患者的神经系统体征得到快速改善。除了静脉性梗塞面积有所扩大外（图 3），患者已成功拔出气管插管，出院回家。
总结
肝素主要依赖抗凝血酶的机制使凝血酶及 X 因子失活，而产生抗凝作用。为了抑制凝血酶，肝素必须和凝血酶原及抗凝血酶因子结合。抗凝血酶因子的缺乏使得机体处于高凝状态，减少肝素效力。当患者出现肝素抵抗时，尤其是合并复发或进展的血栓形成事件时，应当检测 ATⅢ水平，高度怀疑 AT 缺乏的可能性。
