2017 年 3 月 3 日，第 14 届中国肺癌高峰论坛在广州如期举行。会议上，CSCO 理事长吴一龙教授的一张幻灯引起我浓厚的兴趣，他结合当前循证医学的最新证据，总结了直到今天关于晚期非小细胞肺癌的治疗路线图，起到了一个指引的作用。那么就让我为大家梳理梳理这张幻灯的内容吧。
精准治疗的前提：根据分子分型和免疫检查点的检测结果对肺癌分型
肺癌的治疗已进入分子分型时代，人们不再把非小细胞肺癌简单的区分为腺癌或者鳞癌。IPASS 等多项大型临床研究证实，突变阳性的晚期非小细胞肺癌，一线使用 EGFR-TKI 要比一线使用化疗的 PFS 和生活质量明显提高。所以，在这张表格中，推荐将非小细胞肺癌的驱动基因在治疗之前就尽量明确。驱动基因包括 EGFR、ALK、ROS1 等，而且吴教授还特意画上省略号，意味着随着肺癌研究的深入，将会有更多的驱动基因被发现，从而精准施策，提高疗效。
值得注意的是，近 3 年来，肿瘤的免疫治疗如火如荼的进行，在黑色素瘤中取得的巨大成功推动着免疫治疗在其他实体瘤的临床试验。随着《Pembrolizumab versus chemothrapy for PD-L1-positive no –small-cell lung cancer 》一文在新英格兰医学杂志在线发表， 2017 年 V1 版 NCCN 肺癌指南更是将 Pembrolizumab 作为一类证据列为一线治疗推荐，但前提条件是 PD-L1 阳性（≥ 50%）且 EGFR、ALK、ROS1 阴性的病人。
因为在美国，该药的使用费用已达到 15 万美元一年，重要的是，我们在评价一项新的治疗手段时，必须考虑到成本-收益比。拿该药来说，对于不加选择的人群，获益率小于 20%，而对于有选择的人群，获益率达 49%。在中国，由于药物的可及性和高昂的费用，不可能所有的晚期非小细胞肺癌一上来便采用昂贵的免疫治疗，这不仅不符合中国医疗国情，更是违背了精准医疗时代下精准施治的必要性和原则。所以，他将 PD-L1 阳性表达的病人单独列出来，作为明示。
肿瘤患者的个体异质性决定了治疗方案的多样性，如果一个病人都不符合上述条件（指 EGFR/ALK/ROS1 阳性或者 PD-L1 阳性）的话，一线化疗仍然是最佳选择。根据大型循证医学证据，紫杉醇加卡铂加贝伐单抗，或者是培美曲塞加顺铂对于非鳞癌都是「循证」之选。
克服耐药、提高疗效的关键：动态检测、找准靶点
大家都知道，不管一线采用什么样的治疗手段，晚期非小细胞肺癌都会出现耐药而复发进展，进入二线治疗。那么二线治疗的策略是什么呢?
对于一线使用 TKI 的患者来说，TKI 耐药一半以上的患者是因为出现了 T790M，其他可能的机制还包括 C-met 扩增，小细胞性转化等等，因此实施动态监测，包括重新取材活检，cf-DNA 等技术可以指导我们耐药后的治疗。如针对 T-790M 阳性的 AZD9291，ALK 阳性的二代 TKI 如色瑞替尼等，如患者发生了脑转移，可使用 Alectinib 等。而 PD-L1 表达阳性的这组病人二线治疗仍然是含铂双药化疗。
对于那些既没有阳性驱动基因，也没有 PD-L1 阳性表达的患者来说，二线治疗可以选择另外二个免疫检查点治疗药物 Nivolumab 或者 Atezolizumab。其他的治疗选择还包括单药的多西他赛或者培美曲（非鳞癌）、吉西他滨等。
保证患者长期生存的根本：多线治疗
新药的不断开发和新技术的使用保证了患者长期生存的可能。肿瘤在高度选择的压力下变得越来越聪明。人类在与之不断斗争的过程中进入三线治疗，到目前为止，根据身体机能评分采取单药化疗或者是最佳支持治疗仍然是所有指南的推荐。我国周彩存 PI 的 OPTIMAL 研究告诉我们，只有一个患者把所有的治疗手段都用上时，他的 OS 才是最长的。所以，尽管这张表格只列举到了三线治疗，我相信，还将会有的更多的手段造福患者，未来值得期待！
本文作者：湖南省第二人民医院肿瘤科 任斗
