世界卫生组织披露的数据显示,全球每年约有 1700 万人死于心血管疾病,约占总死亡人数的三分之一,其中至少有 45% 的心源性死亡和 50% 的脑卒中是由高血压所致。对高血压而言,良好的病程管理需要长期而规范的用药,但由于患者的遗传背景各自不同,即便是同一种药物,其药代动力学、药效学及不良反应严重程度也有可能存在不小的差别。
显然,这一现象对高血压及其并发症的治疗和控制具有相当不利的影响。所幸的是,随着基因组学与高通量测序技术的进步,基于药物基因组学数据的分析,将有可能帮助医生提前预判患者对药物产生的反应。
近年来,在北京益序医疗的推动下,在孙宁玲教授、胡松年研究员等专家的支持下,高血压药物基因组学的研究正在如火如荼的开展当中,并取得了诸多能使患者受益良多的成果。为了解其中详情,丁香园专程与两位专家进行了沟通与交流。
药物基因组学助力慢病用药更加精准
丁香园:孙宁玲教授、胡松年研究员,作为高血压临床诊疗领域的权威专家及精准用药方面的学术领航者,二位如何理解「慢病防治」与「精准用药」的关系?
孙宁玲:以最典型的慢性病「高血压」为例:我国高血压人群数量已达 2.45 亿,呈现着「三大现状」——「三高」:高患病、高致残、高死亡;「三低」:低知晓、低治疗、低控制;临床治疗角度看,其原因与患者依从性低、不良反应高、无效费用负担重等都有密切关系。
众所周知,高血压需要长期的治疗和控制,规范安全的用药是其中最重要的治疗手段。每个人的临床表型都不一样,除去性别、身高体重、年龄、并发症、脏器功能、病程、环境、饮食、吸烟、合并用药等因素,「基因变异」也是个体疗效反应性和药物不良反应的重要影响因素。这一观念目前已得到广泛认可,并已获许多权威研究证实。所以,在高血压防治方面,在个体化治疗方面,药物基因组学可以帮助临床实现:从「千人一药」过渡到「精准用药」,从「临床指南」到「个体说明书」的转变。
胡松年:以高血压为代表的三高慢病,患者多、药品多、合并症多、不良反应多,且病程长、并发症严重。正如孙教授所说,慢病精准用药还没有得到应有的重视。目前精准医疗方面的研究成果多数都是基于欧美人群数据,我们亟需开展针对中国人群的精准用药研究应用,实现高血压的个体化治疗,建立基于中国人群的药物基因组学数据库。NGS 技术就是实现中国人群基因组学数据库建立的有力工具,它不仅可以检测已知位点,还能发现未知突变,能为实现中国人群的「三高慢病精准用药」打下良好的临床应用基础。
高血压精准用药需要中国人自己的数据
丁香园:请进一步说明下您们是如何推进精准用药临床与研究实践的?目前实践成果如何?
孙宁玲:目前我们希望将精准用药、合理用药作为高血压防治的一个手段,所以要进一步研究和明确药物基因组学应如何与临床实践相结合,如何帮助医生制定具体的治疗方案并付诸实施。
药物基因组学的目标是研究药物如何因为遗传变异而产生不同的作用,根据每个人独特的基因组成来定制最佳的药物或合并用药治疗方案,实现「个体化治疗」(personalized medicine)。其具体思路就是,对高血压治疗疗效不佳或有不良反应的患者,采用高通量测序方式,探索检测高血压人群的药物基因组学相关基因变异。基于个体基因多态性,研究其各种代谢通路上的功能差异所导致的体内药物浓度差异、药物代谢酶、作用靶点、转运体等功能差异所导致的药物效应差异等现象,并结合其临床疗效及毒副反应,找出降压疗效不良和不良反应的遗传特征,给出最佳的个体化用药方案。
2018 年,中国医疗保健国际交流促进会高血压分会与益序医疗共同开展了《中国高血压患者盐摄入临床表型与盐敏感基因分布调查》项目,收集了近 5000 份病历。研究发现:很多患者存在治疗方案复杂、疗效欠佳、调药困难等临床情况。研究也发现一些患者在使用过 CCB、ACEI、β受体阻滞剂类降压药后,有不良反应现象发生。
降压药物的基因组学研究已取得了初步成果,但存在的问题也不容忽视。国际上虽然有 PharmGKB、DrugBank 等药物基因组相关数据库可供参考,但数据库中多为西方人群样本,而基因多态性存在着高度的人群异质性,我们不能直接照搬欧美人群的基因数据库信息来指导中国高血压患者的个体化用药。因此,亟待开发基于中国高血压人群的药物基因组学检测方案,对此我们已经在高血压基因组学 II 期研究中进行了新的探索与实践。相关原理及举例我也会在这次丁香园的视频栏目中和大家做详细交流。
胡松年:感谢孙教授,您刚刚的话又給我们打了一剂「强心针」!作为高血压精准用药项目药物基因组学技术应用的合作方,我们也对推动中国人群药物基因组学临床应用研究抱有重大的使命感、紧迫感。
要知道,美国 FDA 至今已批准在 140 余种药物的标签中(说明书)增加药物基因组信息,用于预测不同基因型患者在应用药物时的疗效和不良反应。在国内,由孙宁玲教授主编《高血压合理用药指南(第 2 版)》中也指出,药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险的重要工具。通过检测药物代谢酶和药物靶点基因,可指导临床医生针对特定患者选择合适的降压药物和给药剂量,提高降压药物治疗的有效性和安全性。
孙教授刚才提到,目前 CFDA 已经批准了华法林,氯吡格雷,他汀类等 9 项关于用药指导的分子生物学检验,我们非常期待中国医疗保健国际交流会总会批复开展的高血压基因组学 II 期研究《中国高血压患者基于降压疗效和不良反应的药物基因组学检查和管理》项目,能够进一步实现开发基于中国高血压人群的药物基因组学检测方案!
药物基因组学研究将带来全方位的获益
丁香园:刚才二位提到的「高血压基因组学 II 期研究项目」可以具体介绍一下吗?
胡松年:刚才提到的 II 期研究的项目全称是《中国高血压患者基于降压疗效和不良反应的药物基因组学检查和管理》。本研究项目以卫健委科学技术发展研究中心为政策支持,中国医疗保健国际交流促进会高血压分会立项,由中国医疗保健国际交流促进会高血压分会主任委员孙宁玲教授牵头,目前已经过国家级伦理审核中心,也就是中南大学湘雅三院伦理审核中心的医学伦理审批(项目编号:BM0241901),将在全国 30 余个城市组织实施。考虑到中国药物基因组学数据的不完善,以及后续的科研发展,我们选择了高通量测序技术,全面检测药物代谢途径中涉及到的转运体、代谢酶和靶点。
发起实施这个项目的初衷,是希望通过收集中国不同地区、不同民族的慢病患者的样本及数据,筛选出其中采用单药或联合用药治疗中降压效果差、或出现不良反应的高血压/高血脂患者,借助药物基因组学技术开展个体化治疗,找出降压降脂药物治疗中疗效控制不好的原因,以及药物不良反应出现的原因,给医生提供一套为患者制定安全有效的药物治疗方案的参考依据。当然,通过不断收集个体化用药后的随访数据反馈,也能构建中国慢病人群的药物基因组学数据库,推动「循证医学」向「精准医学」的转变和发展。
孙宁玲:实施《中国高血压患者基于降压疗效和不良反应的药物基因组学检查和管理》项目,有着较为突出的实践意义。
第一、让患者获益。避免或减少无效用药或药物不良反应,缩短试药调药周期,降低医疗费用,提高高血压控制率、减少并发症的发生,提高患者的生活质量。让患者「少遭罪,少花钱,早达标,早健康」。
第二、让临床医生获益。提高精准血压管理,来提高患者的治疗依从性,增强医患之间的黏性,使医生能够更好的对患者进行管理。药物基因组学指导下的精准用药技术,是对医生医术水平的提升,医生可以在实践过程中提出自己关注的临床问题,并收集相应的临床样本和数据,在项目组科研团队的支持协作下,完成医生的科研设想。
第三、从科研上获益。精准医疗是新医学的发展方向,实施本项目有助于推动基础科研和临床应用的协作融合,通过大样本检测和随访,对中国慢病人群的药物相关基因多态性进行验证和发现,逐步建立起中国人群的药物代谢相关基因数据库,绘制出基于中国人群数据的药物基因图谱。
第四、社会层面获益。通过实施个体化用药和精准血压管理,可以在一定程度上节省医保开支,减少药品浪费和潜在的药源性疾病的危害,充分符合健康中国中慢病防治的建设需要,实现由以治病为中心向以健康为中心转变,促进全生命周期健康,提高居民健康期望寿命。
新方法与新技术有效赋能健康中国
丁香园:谢谢二位专家的介绍分享,让我们对基于药物基因组学的、以高血压为代表的慢病精准用药研究及应用有了更为完整的认知。二位可否再用一段话表达下未来展望?
孙宁玲:要实现 2030 的全民健康,健康生活方式的转变和慢病的防控应放在首位,目前,高血压防控已成为国家控病的重中之重。在常规血压管理的基础上,适时地采用药物基因组学的方法,及时检出疗效不好和不良反应明显的高血压患者的用药问题,纠正其治疗方案,这将在提高达标率、降低医疗成本方面迈出高血压防控的一大步。
胡松年:2019 年 7 月,国务院刚刚印发的《关于实施健康中国行动的意见》中提到:到 2020 年健康促进政策体系基本建立,全民健康素养水平稳步提高,健康生活方式加快推广,重大慢性病发病率上升趋势得到遏制,重点人群健康状况显著改善;到 2030 年,全面健康素养水平大幅提升,健康生活方式基本普及,居民主要健康影响因素得到有效控制,因重大慢性病导致的过早死亡率明显降低。这样切实民生的明确目标,需要行业人士的共同进力。
由此可见,慢病下基层、分级诊疗和单病种控费是大势所趋,基层的慢性病管理职责越来越重,需要切实有效的处方辅助决策工具来提高临床诊疗效率。因此我们相信,药物基因组学助力下的慢病防治,其市场需求旺盛,极具应用价值。IVD+真实世界数据的 AI 应用将很好地使药物基因组学转化至临床应用,推动基于中国人群的慢病药物基因组学数据库的构建,赋能健康中国的慢病防治!