BLOOD:如何治疗急性髓系白血病的高白细胞血症

2015-06-17 11:26 来源:丁香园 作者:somnus
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德国 Technischen UniversitÖt Dresden 大学的 RÖllig 博士等认为, 初次诊断高白细胞血症需视为血液科急症,需迅速处理以预防患者早期死亡。本文对急性髓系白血病(AML)的高白细胞血症的治疗进行了介绍,文章近期发表于 BLOOD。

高白细胞血症,一种由白细胞增值所致的实验室检查异常(白细胞计数高于 100 000/µL)。高白细胞计数及其并发症如白细胞瘀滞、肿瘤溶解综合征和弥散性血管内凝血均可威胁患者生命,需要治疗干预。急性白血病患者并发症风险高于慢性白血病,其中白细胞瘀滞在急性髓系白血病中更常发生。

尽管 AML 患者高白细胞血症发病率较低,但这些患者预后极差,原因是:由高白细胞血症的并发症导致的早期死亡率较高;远期复发和死亡的风险高。

病理生理学改变

未经治疗的 AML 患者中,5%-20% 存在高白细胞血症。除 AML 患者外,高白细胞血症的患者还需鉴别潜在疾病如急性淋巴细胞性白血病,慢性淋巴细胞性白血病和慢性髓系白血病,尤其在加速期或急变期。尽管高白细胞血症的白细胞计数通常定义为 100000/μL,然白细胞水平低于此阈值仍能导致高白细胞血症相关并发症(图 1)。

已有回顾性分析揭示了急性单核细胞性白血病的亚型(FAB 分型 M4/5;图 2)、混合系白血病染色体 11q23 的重排和 FLT3-ITD 变异之间的联系,然而仅部分高白细胞血症患者具有这些特征。

两种主要病理因素促进了高白细胞血症的发生:首先是细胞的迅速增值导致了白血病细胞负荷加重;其次,造血细胞粘附功能的紊乱使其对骨髓的亲和力下降,更易进入外周血。

高白细胞血症可导致三种主要并发症:DIC、TLS 和白细胞瘀滞。DIC 与细胞迅速更新导致的高水平的组织因子的释放有关,肿瘤溶解综合征的发生则是自发性或治疗诱导性细胞死亡的结果。白细胞瘀滞以微循环粘滞度增加导致的机械性血流紊乱为基础。

病例介绍

病例 1

42 岁女性,因全身乏力、牙痛于家庭医生处就诊。实验室检查示白细胞计数 80000/μL,血红蛋白 6.4 mg/dL,血小板计数 21000/μL。家庭医生建议立即转诊当地医院,血细胞分类计数示骨髓原始细胞 56%。彼时患者临床状况稳定,C 反应蛋白略升高,予 4 g 羟基脲,计划于次日早晨转诊。

夜间患者出现呼吸困难,入院诊断为AML M4eo 伴 inv(16)。于患者白细胞计数 70000/μL 时,开始阿糖胞苷加柔红霉素(7+3)诱导治疗。患者存在进行性呼吸困难及凝血状态紊乱,未立即行白细胞去除术。次日,白细胞计数降至 19000/μL,但患者出现呼吸衰竭,需机械通气。 CT 扫描结果高度提示肺部白细胞瘀滞(A),头颅 CT 示多发性灶性幕上出血(B)。

图 1.(A)肺上野对比增强 CT 图像(肺窗):实质浸润合并弥漫性毛玻璃样斑片,提示白细胞瘀滞及原始粒细胞浸润;双侧胸膜腔积液;可见气管内导管、右头臂静脉内中心静脉导管及食管内鼻胃管。(B)头颅水平 CT 扫描:双侧大脑半球多发性高密度影,提示出血性病灶;灰白质差异消失、侧脑室缩小和脑沟消失等征象,提示脑水肿。

随后几天,患者呼吸指数改善,可拔出气管插管。早期骨髓反应评估良好,示无白血病细胞性低增生性骨髓,外周血细胞计数恢复后,诊断为完全缓解。患者目前已完成巩固化疗,处于持续的完全缓解状态。

该病例有 3 点值得注意:

1)尽管白细胞计数低于 100000/μL ,但是白细胞瘀滞发展迅速,可能与原始细胞的单核细胞性质有关;
2)单用阿糖胞苷导致了白细胞的急剧减少;
3)成功治疗了白细胞瘀滞,患者由机械通气转向康复。

病例 2

68 岁男性,乏力、骨痛及盗汗数周于当地医院就诊。因高白细胞血症(170 000/μL)、贫血及血小板减少收治入院。诊断为AML M4 后,开始羟基脲加阿糖胞苷治疗,并转诊入院:白细胞计数 70000/μL 伴语言障碍,MRI 扫描示脑膜病变,但脑脊液细胞计数正常,感染指标阴性。

为防止脑脊液出现原始细胞,推迟腰穿至外周原始细胞清除。继续阿糖胞苷诱导治疗 3 天,白细胞计数在使用阿糖胞苷后迅速下降,患者语言功能逐渐恢复,入院后 7 天 MRI 示多发出血灶,大脑半球最为明显,无髓外或脑膜病灶征象(A)。病情发展过程中,患者出现大肠杆菌败血症和全身炎症反应综合征(SIRS),早期反应评估示骨髓持续存在 AML。

 

图 2. (A)头颅 MRI T2  加权相:多发性脑出血及显著的病灶周围水肿。(B)患者高白细胞血症复发时外周血标本:细胞沉降示明显的血沉棕黄层,含大量白血病细胞(左管);右管为同年龄健康男性血标本。(C)高白细胞血症复发时的外周血涂片示大量髓系原始细胞,胞质丰富,有含异常染色体的单或多细胞核。

败血症康复后,患者白细胞计数 1 周内迅速复发至 150000/μL,中等剂量的阿糖胞苷加米托蒽醌作解救治疗。患者于低剂量白消安及氟达拉滨调整治疗后后接受异基因造血干细胞移植,供者嵌合稳定。

此病例高度怀疑为白细胞瘀滞的脑部表现,或合并原始细胞髓外浸润。高剂量的阿糖胞苷解救治疗可能对主要的复发性疾病有效,而此高危疾病的持续应答由异基因造血干细胞移植实现。

并发症的临床表现及治疗选择

患有高白细胞血症的 AML 患者早期死亡率较高,主要死因为出血、血栓栓塞事件以及神经系统和肺部并发症。长期随访发现,显著缩短的总生存期表明高白细胞血症是一种不良的预后因素。因其过高的早期死亡率,AML 患者的高白细胞血作为一种医学急症需立即启动治疗。

1. 弥散性血管内凝血

弥散性血管内凝血(DIC)是一种微血栓形成介导的凝血障碍,血栓形成引起凝血因子和血小板的消耗,导致正常凝血功能破坏和出血倾向。急性 DIC 以血小板计数和纤维蛋白原减少、D-二聚体升高、凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长为特点,发生于 30%-40% 的 HL-AμL 患者。

对这些患者,凝血功能障碍、高白细胞血症以及合并的内皮细胞损害均将其置于严重甚至致命的出血风险中,故血小板输注和恢复正常凝血功能的标准治疗方法,如新鲜冰冻血浆或纤维蛋白原替代应立即启动。对无中枢神经系统表现,不进行抗凝治疗的患者,血小板计数上线保持 20000 - 30000/μL;使用肝素抗凝治疗的患者则为 50 000/μL。

对急性早幼粒细胞性白血病(APL)的亚群,应用全反式维甲酸(ATRA)诱导分化是 DIC 的常规和最重要治疗,且应当应用于所有可疑病例。

2. 肿瘤溶解综合征

肿瘤溶解综合征(TLS)多见于淋巴系恶性肿瘤和急性淋巴细胞性白血病(ALL), 但在 AML 患者中也可发生。在存在白细胞瘀滞的患者中,TLS 的发生率达 10%。并无证据表明较标准剂量的加强诱导,低剂量细胞抑制剂加缓慢、渐进的白细胞去除治疗能降低肿瘤溶解的风险。对有根治性治疗指征的患者,应立即开始加强化疗。

治疗第一天的密切监测可显示以血清钾、磷和尿酸水平升高及潜在地钙水平下降为特征的肿瘤溶解。高尿酸血症可导致急性肾损伤甚至肾衰竭,应据尿酸水平使用别嘌呤醇或尿酸氧化酶治疗。

已确诊的肿瘤溶解综合征治疗方法类似,另需积极水化和利尿,加用别嘌呤醇和尿酸氧化酶治疗高尿酸血症;此外还需纠正电解质平衡。尽管别嘌呤醇治疗高尿酸血症花费较少,但仅能阻止尿酸合成。存在显著高尿酸血症和肿瘤溶解综合征的患者,尿酸氧化酶仅单药、低剂量使用即可通过酶促降解显著降低尿酸水平。

3. 白细胞瘀滞

白细胞瘀滞是指由高白细胞血症引起的临床症状和并发症。病理学上,白细胞瘀滞可明确诊断,但其临床诊断却不尽然。

白细胞瘀滞通常在患者表现为急性白血病、高白细胞血症和呼吸或神经系统症状时作经验性诊断,然而其临床和影像学表现很难与急性白血病常见的感染或出血等并发症鉴别。脑部 CT 或 MRI 可显示颅内出血,胸片或胸部 CT 常可示双侧肺间质或肺泡浸润。白细胞瘀滞的典型临床表现见表 1。除白细胞瘀滞和浸润导致的组织损伤外,出血和血栓栓塞性事件是其常见并发症。

表 1. 白细胞瘀滞症状

器官                                                                                     症状

肺                                                         呼吸困难、低氧血症、弥漫性肺泡出血、呼吸衰竭     

中枢神经系统                                       神志不清、嗜睡、头昏、头痛、谵妄、昏迷、局灶性神经功能缺损

眼                                                         视力下降、视网膜出血

耳                                                         耳鸣

心脏                                                     心肌缺血/梗死

血管系统                                               肢体缺血、肾静脉血栓形成、阴茎异常勃起


图 3. AML 患者尸检软脑膜样本(白细胞瘀滞的组织病理学表现)(A)软脑膜微动脉周围大量未成熟白细胞浸润,或可致血流速度减慢及血栓形成。(B)血管外间隙大量原始粒细胞和红细胞,浸润软脑膜组织。

肿瘤细胞减灭术

羟基脲常在实施合适的诱导缓解治疗之前使用,以降低肿瘤负担、减少肿瘤溶解的风险。然而并无数据表明,此方法优于立即诱导治疗且低剂量的肿瘤减灭术能防止肿瘤溶解的发生。对所有符合强化治疗条件的患者,高白细胞血症一经诊断,应立即开始标准或高剂量的阿糖胞苷加安血定制剂或米托蒽醌治疗。这适用于所有患 AML、有或无白细胞瘀滞征象的高白细胞血症患者。

对高白细胞血症不明确的病例,羟基脲可作为过渡策略短期使用。如白细胞计数下降而呼吸衰竭发展,应考虑肺炎或阿糖胞苷诱导性肺损伤并予以相应治疗。急性早幼粒细胞性白血病或疑诊患者应立即使用全反式维甲酸治疗。确诊急性早幼粒细胞性白血病后,应加用柔红霉素或三氧化二砷。

白细胞去除术

高白细胞血症患者的白细胞去除术通过机械性分离迅速去除多余的白细胞,在众多血液学治疗中心已常规使用。如无血浆分离置换设备,也可采取放血疗法同时加血浆或血液替代治疗。现代的血浆分离置换设备通过离心分离将白细胞及其前体细胞从患者的血液中分开, 一次白细胞去除术可将白细胞计数降低 10%-70%,其有效性已由数个临床试验证实。

然而,白细胞去除术在高白细胞血症患者中的应用仍有争议。首先,白血病的肿瘤负担大多在骨髓,这些细胞在一次成功的白细胞去除术后立刻迅速被调动至外周血。其次且更重要的原因是,临床试验并未一致显示其早期临床效应是有益的。至于早期并发症及早期死亡的预防,几个临床试验结果迥异。

此外,白细胞去除术的应用可导致低钙血症,抗凝血剂的使用加速了先前存在的血小板不足,中心静脉通道的潜在需要均可能使患者在病情不稳的情况下风险增加。因此,有效减少白细胞以及标准的、耐受良好的之治疗过程被提出。值得指出的是,白细胞去除术所需的基础设施及花费需作考虑。

总之,白细胞去除术对有明显白细胞瘀滞综合征的患者可能有益。对存在高白细胞血症的患者,基于对白细胞瘀滞可能性的等级评分,有明显症状的患者白细胞瘀滞相关的早期死亡风险较高。为防止额外风险,应详细评估禁忌症如心血管合并症、血流动力学不稳定及凝血障碍。

有明显高白细胞血症相关的白细胞瘀滞的患者,如无禁忌症,应每日进行白细胞去除术治疗。需处理的血容量为患者血容量的 2-4 倍,过程中需控制血钙降低引起的症状、监测血氧饱和度、血压及心率。红细胞输注仅在不可避免的情况下于白细胞去除术的最后阶段进行,以避免血液粘度进一步增加。白细胞去除术可每日进行,直至白细胞瘀滞症状消失或白细胞计数低于 100×109/μL。

未来,与原始粒细胞-内皮反应相关的细胞因子及粘附分子的靶向治疗方面的研究值得探索。

总结:如何治疗 AML 患者的高白细胞血症

首先评估患者是否适合强化治疗,适合强化治疗的患者开始标准诱导治疗合并标准剂量阿糖胞苷加柔红霉素(7+3)。与此同时,进行静脉水化以保证足够的尿量,应用别嘌呤醇或尿酸氧化酶以降低血尿酸水平,并每日两次观察 DIC 或肿瘤溶解征象直至白细胞降至正常水平。

疑诊急性早幼粒细胞性白血病(APL)的患者,应立即接受全反式维甲酸治疗,在细胞学或基因学确诊 APL 后加用柔红霉素。除柔红霉素外,应用羟基脲进一步降低白细胞计数直至正常水平。DIC 及 TLS 的治疗如前所述。如有必要,可缓慢行红细胞输注直至白细胞计数降至正常。

无白细胞瘀滞症状的患者,不进行白细胞去除术。患者临床上高度存在白细胞瘀滞可能时,核查是否有禁忌症,无禁忌症者安排行白细胞去除,目标为白细胞计数值低于 100000/μL 或临床症状消失。存在立即强化诱导治疗禁忌症如严重代谢紊乱或肾功能不全者,使用羟基脲行肿瘤细胞减灭。

一旦达到完全缓解,根据供体是否可得及细胞遗传学风险决定巩固治疗。如标准诱导治疗未达完全缓解,采取以高剂量阿糖胞苷为基础的挽救疗法。

图 4. AML 患者高白细胞血症的治疗流程

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编辑: 傅雪航

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