作为内分泌科医师，我们的目标是，让糖尿病患者的血糖平稳达标。但在临床上，为了实现这个目标，道路有时异常曲折。如果患者血糖难控，我们不能一味依赖于药物的调整，别忘了寻找血糖难控之因。若忽视了这些原因的存在，而不及时解除，稳定血糖难如登天。今天，先从一个病例说起。
病例概述
患者女性，58 岁，2 型糖尿病病史 10 年。发病之初曾服用二甲双胍、阿卡波糖等药物，5 年前因血糖控制不佳改用精蛋白生物合成人胰岛素 30R 早晚注射，起初血糖达标，近半年血糖仍波动大，高低血糖（低血糖空腹、餐后均发生）交替出现，低至 2.1 mmol/L，高达 26.1 mmol/L，糖化血红蛋白 10.8%，胰岛素不断加量至早 38U、晚 26U，还加用二甲双胍，血糖仍无改善，既往脂肪肝、高脂血症。查体无明显阳性体征，体重指数 22.6 Kg/m2。
寻根究底
药物不断调整，血糖依旧难控，仔细想想，不外乎以下原因：①饮食控制、运动治疗不佳；②夜间发生未察觉的低血糖；③使用干扰血糖的药物；④胰岛功能衰竭；⑤胰岛素抵抗；⑥存在影响血糖的其它疾病。
哪一个因素才是万恶之源？
1. 饮食控制、运动治疗
这是影响血糖控制最常见、最易排查的原因。需询问患者近期的饮食和运动有无变化。询问时注意沟通技巧，因为依从性差的患者可能隐瞒其饮食的控制状况。本患者可除外此种因素。
2. 夜间发生未察觉的低血糖
凌晨 0～3 点如发生未察觉的低血糖，空腹血糖便反跳性升高，即「苏木杰效应」，从而引起一天的血糖波动，同时，熟睡中的低血糖有危及生命之虞。如果随意加量胰岛素，无疑雪上加霜。因此对于血糖波动的患者，务必监测凌晨 3 点血糖。该患者经检测可除外此种因素。
3. 使用干扰血糖的药物
引起血糖波动的药物有两种，即升高血糖的药物和引起低血糖的药物。前包括者烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β-肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、α-干扰素等，后者包括 ACEI 类药物、左氧氟沙星、β-受体阻断药、阿司匹林、乙醇等。实践中，务必仔细询问患者的用药史，以免遗漏。患者未使用此类药物，可除外此因素。
阶段小结
排查了三种可能因素，其它的实验室检查也出来了：血常规、甲状腺功能、凝血功能、血尿淀粉酶、肝肾功能、电解质、皮质醇及促肾上腺皮质激素节律、性激素、生长激素、肿瘤标志物等均正常；腹部 CT 及增强核磁示胰腺未见占位。查血清胰岛素、C 肽、胰岛素和抗胰岛素自身抗体（IAA），如下表：
1. 胰岛功能衰竭
病程较长的 2 型糖尿病，胰岛β细胞功能极度衰竭，经常出现高血糖和低血糖，血糖极不稳定，胰岛素剂量的微量调整，都可能带来血糖波动，控制困难，亦被称为脆性糖尿病。患者血清胰岛素及 C 肽水平高，没有胰岛功能衰竭的证据，可除外此因素。
2. 胰岛素抵抗
胰岛素抵抗也可表现为血糖波动大，顽固的低血糖发作（常发作于餐前、睡前），但常伴黑棘皮病和雄性化表现，胰岛素升高幅度不会超过正常值的 10 倍，IAA 阴性，患者可除外此因素。
3. 影响血糖的其它疾病
此类因素的排查较复杂，同时隐藏极深。这些疾病引起血糖升高或者引发低血糖。其中，引起高血糖的疾病包括三大类：①胰腺外分泌疾病：胰腺炎、创伤/胰腺切除术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病等；②内分泌疾病：肢端肥大症、库欣综合征、胰高糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长激素瘤等；③感染。患者无上述疾病病史及表现，相关实验室及影像学检查未见异常，这些疾病也不会诱发低血糖，故可除外。
引发低血糖的疾病有：①胰岛素瘤：瘤体分泌大量胰岛素，常发生空腹低血糖，胰岛素升高幅度不会超过正常值的 10 倍，影像学检查胰腺常有占位表现，与患者餐前餐后均发生低血糖、血清胰岛素极高等不符；②内分泌升糖激素不足所致低血糖：常见肾上腺皮质功能减退、腺垂体功能减退，患者相关激素水平正常，可除外。另外，还有酒精性、肝源性、胃部手术后和胰外肿瘤性低血糖（如肝癌、肺癌、胃肠癌等）低血糖，患者亦可除外。
IAA 阳性，血清异常升高的胰岛素，还能想到什么？
IAA 是抗胰岛素抗体，可与自身胰岛素结合。结合后胰岛素不能发挥效应，于是造成高血糖，进一步刺激了胰岛β细胞分泌胰岛素，因而产生大量与抗体结合的胰岛素；胰岛素和 IAA 的结合，扩大了血清胰岛素「储存池」。一旦胰岛素分泌减少，胰岛素-IAA 复合物发生解离，大量游离胰岛素释放入血，引起低血糖，这种情况称为「胰岛素自身免疫综合征」，高血糖与低血糖常常交替出现，合并此病的糖尿病患者血糖愈加难控。
看得出来，IAA 就是万恶之源。
它从哪里来？这与遗传、自身免疫缺陷、服用含巯基的药物（如甲巯咪唑、谷胱甘肽、丙基巯嘧啶、卡托普利、α-硫辛酸）诱发机体产生 IAA 有关。要注意，IAA 阳性也见于注射胰岛素的糖尿病患者，此类患者 IAA 亲和力高、不易解离，滴度低，随时间延长逐渐下降，不造成反复低血糖。
所以，根据餐前或餐后低血糖，未接受胰岛素治疗但 IAA 阳性且活性升高，OGTT 可为糖耐量减低甚至糖尿病和/或诱发低血糖，血清胰岛素在正常上限的 10 倍以上，C 肽升高程度与之「分离」，排除胰岛素瘤等后可诊断自胰岛素自身免疫综合征；
胰岛素自身免疫综合征呈自限性，80% 的患者 1～3 个月内可自行缓解。需少量多餐、低糖、高蛋白、高纤维饮食，去除诱因，使用糖皮质激素、免疫抑制剂或血浆置换。本例停用胰岛素后，加用阿卡波糖，血糖逐渐稳定，再无低血糖，那么本例患者能否诊断为本病？
从前述诊断标准看，患者仅仅不符合「未使用胰岛素且 IAA 阳性」的条件，故诊断本病仍待考量；然而可以肯定的是，对于使用胰岛素的糖尿病患者，当血糖波动不能用胰岛素作用特点解释时，勿忘寻根究底，排查各种原因，必要时检测胰岛素自身抗体及血清胰岛素；如 IAA 阳性，胰岛素水平极高，不妨尝试停用胰岛素及胰岛素促泌剂，使用阿卡波糖、少量多餐等方案，监测血糖。
文 | 徐乃佳，内分泌科主治医师
参考文献：
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