许多肺部的疾病和失调，如慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘病，都可以通过吸入给药方式，将药用活性成分（APIs）局部给药作用于肺部, 使患者得到成功治疗。近几年来，业界开发吸入药物治疗其它疾病的兴趣高涨，由于肺部给药避免了药物首过效应，这是吸入给药途径具有的优势。文献报道了抗生素、糖尿病和囊性纤维化的干粉吸入给药案例^①。其中特别有趣的是学者使用干粉吸入方式递送蛋白质或肽类药物进行治疗，而到目前为止，该类药物主要给药途径还是注射。吸入制剂给药可以通过多种装置实现，可分为三种类型：喷雾器、定量雾化吸入制剂（MDIs）和干粉吸入制剂 （DPIs）^②。关于何种给药装置最恰当，文献讨论较多，本文就不涉及该类讨论。然而，值得注意的是病人在接受慢性阻塞性肺病^③的急性系统治疗时，定量雾化吸入制剂和干粉吸入制剂的疗效是一样的。对于能根据个人呼吸模式^④良好调节给药剂量的患者而言，干粉吸入制剂更受患者欢迎 。与定量雾化吸入制剂（MDIs）相比，DPIs制剂易于生产，成本便宜，其中以两截式胶囊作为载药容器的干粉吸入制剂最为突出。

尽管干粉吸入制剂比定量雾化吸入器要简单的多，胶囊型干粉吸入制剂还需要完美结合多个要素才能达到效果。药物、容器以及装置必须相互配合才能有效地将药物传递给患者，并且要确保药物与容器无相互作用。在某些情况下，该容器可以保护药物。同样地，该容器必须与装置相容，不需打开就能被轻易刺破并且有良好的塑形能力以跟装置更好结合。容器和药物也必须有良好相容性，药物成分才能够容易实现患者肺部给药，药物不会残留在装置中。干粉吸入制剂的配方相对简单，因此对研发人员来说很有吸引力，制剂通常只含有活性成分（API），或微粉化活性成分及惰性载体，如乳糖或甘露醇。制剂装量通常小于40毫克，甚至有逐渐减少装量的趋势。由于制剂需要快速简单地从容器和装置中清除，故从开始生产制剂到患者吸入给药的全过程，保持制剂自然流动的状态尤为重要。这种特殊性质有时候需要额外注意，因为DPI制剂易于吸湿，而吸收水分能够迅速引起药物粉体流动性改变。

由于以上因素，制剂和容器的相互作用就变得很重要，胶囊的特性开始起作用。干粉吸入制剂（DPI）专用的胶囊材质有两个选择：明胶胶囊或羟丙甲纤维素 （HPMC）胶囊。明胶胶囊应用超过了30年，在使用过程中积累了大量有价值的数据，已经成为开发DPI产品时的标准选择。HPMC胶囊，例如 Capsugel公司的Vcaps胶囊，相对明胶胶囊而言，上市时间略短，却在DPI应用表现性能卓越。两种高分子材质在化学和物理特性上很不一样，而材 料选择最终取决于制剂与材质发生的相互作用最小。两种高分子材质的显著区别之一就是胶囊中水分含量。图1显示了两种高分子材质在一定相对湿度（RH）范围 内的水分含量差异。对于湿度敏感的制剂，含水量差异的影响非常明显，尤其对胶囊内制剂装量小的时候。

鉴于此类情况，选择HPMC胶囊就变得尤为重要。选择两种高分子材质胶囊，及对极其水分敏感成分水杨酸进行研究实验，显示了上述影响（图2）。明胶胶囊和 HPMC胶囊的第二个区别是起静电程度（摩擦生电），静电作用能导致API 或制剂吸附在胶囊内壁，因此不能对患者递送全部药物剂量。明胶胶囊已被证实比羟丙基甲基纤维素（HPMC）  胶囊^⑤更有可能发生摩擦静电，而其发生的可能性必须在制剂过程中被检查出。

尽管这些因素似乎表明HPMC胶囊对于干粉吸入制剂来说是更好的选择，但其他因素可能使明胶胶囊不失为更好的选择。还有成分在HPMC胶囊比明胶胶囊中更容易被氧化。明胶胶囊表现完美氧气通透性的抵抗作用，而HPMC胶囊抵抗作用较弱。标准Mocon测试清楚证实对100毫米厚的明胶胶囊和HPMC胶囊的氧气通透性能（图3）。虽然这是HPMC材质的固有特性，但是比起在液体制剂中添加抗氧化剂作为预防性措施的方法，制剂研究者较少在这方面考虑粉末制剂。 此外，制剂研究者还采用额外保护措施，利用合适的包装轻而易举地克服了这个问题。不论选择何种高分子材质，考虑API、辅料和胶囊之间的化学兼容性是保证药物成功首要步骤。

胶囊的特性也需要和DPI装置兼容。当考虑这些性能时，可能最重要的特质就是胶囊可以轻易被刺破（或切割，依装置而定），而且不会产生可吸入的碎片。当在推荐的15到25摄氏度以及35%-65% RH^⑥的储存环境下，明胶胶囊已经被证明表现相对稳定。而当明胶胶囊在低湿度条件下储存，会失去水分。水分在明胶中充当增塑剂，使它在正常范围内保持灵活性，但是当水分移除后，明胶胶囊可能变得容易脆碎。因此，必须采取措施保证DPI装置中不引入易碎的胶囊。

研究人员开发较多降低脆碎可能性的方法。也许最常使用的方式是包装。明胶胶囊用合适的包装就可以对内容物提供足够的环境保护，直到在DPI装置中使用。另 一种方法是使用改良的明胶材质，像聚乙二醇明胶，将胶囊的延展性进一步扩展到比传统的明胶胶囊承受度更高的水平。目前最终的方法是使用HPMC胶囊,而不 是使用明胶胶囊。与明胶不同，HPMC不需要水来保持韧性。因此，即使在低湿度中，甚至使用干燥剂时，HPMC胶囊保持不发生脆碎。（图4和图5 a-d）。如上述讨论，因为HPMC胶囊比明胶胶囊水分普遍都低，当储存于低湿度条件下，胶囊体积收缩可能性低，这减少了DPI装置与 胶囊之间因胶囊大 小变化产生影响的可能性^⑦

本文关注的是作为药物容器的胶囊，因此，有必要探讨胶囊填充设备的作用。胶囊剂常被用于口服给药。胶囊中制剂装量远超出了空心胶囊重量，而填充操作就可称量产品总重量进行确认。然而，对于DPI药物来说，通常空心胶囊重量大约等于或大于其内容制剂重量。充填技术日新月异，已经能够弥补填充工艺的不足。目前一些充填机器可以在填充前和填充后进行胶囊称重，以确保合适的填充量。将更少的剂量更精确地填入胶囊中的填充技术也很成熟。剂量盘和真空剂量器可以实现剂量≥10m的可靠填充，夯实型填充机器可以实现剂量在≥25mg的可靠填充，并且一些真空鼓式填充机器可以填充低至1mg的剂量。这些创新使高速生产中实现低剂量胶囊型干粉吸入制剂填充成为可能。

尽管充填机已经更新换代，可以在生产环境实现DPI胶囊的填充，但它们仍然依赖于需要较多制剂装量，进行高效胶囊填充。对于早期制剂开发，当只有少量的制剂装量，使用这些填充设备能力是有限的，他们很多都依赖于粉床设备。也可以认为类似小型填充设备采用粉床方式进行填充。Capsugel公司的最新创新产品，一款基于敲打振动方式来分配粉末的设备，如Xcelodose 600微量填充设备，已经在实验室中相当高效使用。该系统利用了装着粉末药物的小漏斗。采用敲打振动方式使药物从小漏斗直接流动到胶囊中完成填充，同时设备配有实时重量监控软件，实现从毫克到微克级的药物填充量，且相对标准误差非常小。

两截式胶囊已被证明是填充干粉吸入制剂（DPI）的最佳容器。制剂研发人员应将空心胶囊视为开发制剂中辅料之一，借助各种高分子材质特性来提升或保护胶囊中的制剂内容物。我们同样需要理解这些胶囊材质的特性，进一步减少空心胶囊与所用干粉吸入制剂装置之间的相互作用。新型粉末填充技术，在前期开发试验中实现精密微量填充于空心胶囊，而且填充机极其成熟地实现高速的大规模生产。无论从前期药物开发到最终市场营销的每个阶段，制剂研究人员都可采用空心胶囊及微量填充等技术，确保新型干粉吸入制剂(DPI)项目得以成功。

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