NIPT：RATs与嵌合体
我们国内目前临床使用的NIPT技术都是基于低深度全基因测序来实现的，低深度是说基因组的某碱基被测到的概率很小，一般深度不高于0.3X，比如0.1X就是指每个碱基平均只有0.1的概率被测到。SNP捕获方法的NIPT分析拷贝数异常是非常不一样的，SNP法通过对必要区域的深度测序来分析剂量的变化，平均每个目标SNP位点可能至少要覆盖100X以上。
低深度全基因测序发现RATs（除T21，T18和T13以外的常染色体非整倍体）的能力其实非常好，由于RATs的染色体都比21号大，同样胎儿比例下，检出Z值一般比21号染色体要更高，一开始我们觉得这是WGS-NIPT高光的一面，因为没有其他筛查技术能有效的做这方面的筛查，但是随着核型结果出来，一对比就傻眼了，竟然98%以上都是假阳性，有点意义的是个别案例发现是嵌合体或UPD。当然用于评价胎盘功能，甚至说用来预测是不是会流产、早产方面的研究还是产生了一些额外的价值。
在前面讨论NIPT意外发现时曾指出RATs可以占到检测样本比例的0.5%左右，都告知临床的话案例数可以和T21的阳性的案例相当。由于RATs假阳性太高，受到不少骂名，加上保险公司对报销费用的控制，其实许多检测机构越来越顷向不发这类补充报告，或者选择性发一些染色体的补充报告，这些都是通过回访获得临床价值的总结。
中国遗传学会遗传咨询分会2019年的年会上，徐晨明教授讲了不少嵌合体异常的知识和咨询要点，感觉是从另一个层面提示了NIPT应该报哪些RATs的补充发现。
PLUS推出来后有公司就宣称，这些RATs只会在PLUS报告出来，普通NIPT对此不再负责了。检测机构没有利润只好压缩成本，许多好的临床研究无法坚持下去，甚是可惜。我觉得如果可能的话这部分保险交由孕妇本人购买，NIPT的RATs阳性发现还是如实告知临床，临床与孕妇共同决定是否行产前诊断，毕竟这是通往诊断嵌合体或UPD的最为有效筛查指标了【1】。
当然这样做我也有一些疑惑，比如7号的非整倍体，NIPT的T7例数非常多，即使随访比例不高也看到了不少产前诊断的报告，都是假的不说，也极少见到胎儿嵌合或UPD,其诊断价值估计是非常低，我猜绝大部分胎盘T7的正常胎儿祖源不是T7三体自救而来，早期胚胎一开始就是正常的，而仅仅是胎盘滋养层自己发展出来的T7细胞系；或者可能是部分受精卵一开始为T7，但绝大自救为母源UPD的案例由于印迹基因的影响胎儿没活到孕中期做NIPT。胎盘滋养层为何喜欢自己发展出来的T7细胞系？胎盘的T7细胞难道并不影响其功能？其实不论怎么假设都有一些谜。
另外徐教授PPT没有提到的RATs其实NIPT阳性也不少，如3号和10号染色体，虽然我们的数据来看产前诊断还没有发现真的嵌合体，难道确实是孕中期这些染色体就不存在嵌合体吗？
Pertile M D, Halksmiller M, Flowers N, et al. Rare autosomal trisomies, revealed by maternal plasma DNA sequencing, suggest increased risk of feto-placental disease[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(405).