随着学科研究的深入和临床应用的普及，超过百项大型临床研究结果在充分肯定β受体阻滞剂（BB）的良好疗效和改善预后的同时，也引发了更为深入的讨论。2017 年 3 月 4 日，在第七届中国β受体阻滞剂高峰论坛上，英国牛津心血管病咨询处独立心血管病顾问、曼彻斯特 Wythenshawe 医院心血管学荣誉顾问 John M. Cruickshank 教授详细阐述了β受体阻滞剂在心血管疾病治疗中的地位。
图为 John M. Cruickshank 教授
β受体阻滞剂的历史
1956 至 1958 年，James Black 首次提出，抑制应激激素可以预防心绞痛及心脏事件。1964 年第一个β受体阻滞剂历史普萘洛尔上市，且可降低血压。普萘洛尔及其他β1 受体阻滞剂可阻断β1 受体，有效改善心绞痛；口服普萘洛尔可降低心肌梗死后患者死亡率，静脉用或口服 BBs (阿替洛尔及美托洛尔) 可减少急性心肌梗死患者死亡率，减少慢性心绞痛患者心肌缺血，并降低硬终点事件；而内源性拟交感活性 (ISA) 可抵消上述作用。研究表明，选择性且无 ISA 的β1 受体阻滞剂可降低心肌梗死患者死亡率 30%，非选择性且无 ISA 的β受体阻滞剂可降低心肌梗死患者的死亡率约 27%；但β1 选择性受体阻滞剂对有 ISA 的心肌梗死患者、仅可降低约 18% 的死亡率，非选择性且有 ISA 的β受体阻滞剂仅降低约 2%。
β受体阻滞剂与心肌梗死、心衰
Moniotte S 研究认为，β3 受体在慢性心衰患者中上调，经刺激引起 NO 释放，抑制心脏功能；阻断β3 受体可能对慢性心衰患者有益。Schulman SP 研究显示，L-精氨酸是 NO 合成酶的底物；与安慰剂对比，L-精氨酸可明显增加心肌梗死后的死亡率。因此，与对血管的作用机制不同，NO 可能对心脏有伤害。TIBBS 研究入组了 520 例轻度高血压及冠状动脉疾病的患者；与尼群地平缓释片相比，比索洛尔能够有效延长无事件生存率（P = 0.03）。SWISSI-1 研究入组了 54 例无症状心肌缺血患者；患者随机接受抗缺血治疗 (比索洛尔+ 钙离子阻断剂 [CCB]) 或非抗缺血药物 (CCB ，无比索洛尔)，随访 12 年的无事件生存率结果显示，CCB 联用比索洛尔能够有效延长患者的长期无事件生存率。MACCE 研究纳入 5,926 例经冠脉搭桥术的患者；对比无 BB 治疗或未持续使用 BB 的患者，术后接受 BB 治疗 4 年可显著降低死亡及心血管事件。Anselmino M 研究认为，冠心病联合糖尿病的患者若有较高心率，预后较差（P = 0.032）。Sipahi I 认为，独立于他汀、ACEI 及其他药物，BB 治疗 1 年可降低冠状动脉粥样硬化体积 (mm3，通过血管内超声评价) 。
动脉粥样硬化斑块破裂后可导致闭塞性血栓形成。V and Strauer B 纳入 106 例在 6 个月内进行过 2 次冠状动脉造影的患者；其中使用 BB 组的斑块破裂发生率明显低，而心率快的斑块破裂发生率更高。Wikstrand J 研究入组了心力衰竭患者；对比安慰剂，ISA 可影响疗效，SHF 奈必洛尔可降低死亡率 16%。CIBIS III 研究显示，先用比索洛尔与先用 ACEI 相比，前者可使心源性猝死的发生率降低约 46%。
β受体阻滞剂与高血压
Lopez AD 等人的研究显示，导致死亡的诸多危险因素中，首要为高血压，其次依次为吸烟、高脂血症、青少年期肥胖症等。FRAMINGHAM 研究显示，舒张期高血压 (± 收缩期高血压) = DBP 90 mmHg (± SBP 140 mmHg) 的预测因素为年轻人、男性、基线 BMI 高、随访期间 BMI 增加、DH 和 SDH 的主要机制是外周血管阻力增加等。单纯舒收缩期高血压（ISH）主要机制是动脉僵硬度增加、动脉老化；ISH = SBP 140 mmHg + DBP < 90 mmHg (wide P-P) 的预测因素为高龄、女性、随访期间 BMI 增加 (弱)。ISH 更多见于在正常或正常高值血压基础上发生的，而不是由舒张期高血压「发展」而来的、仅 18% 新发生的 ISH 既往 DBP 95 mmHg。INVEST 研究入组 22,576 例合并 CHD 的高血压患者，随机接受维拉帕米/ ACE I 或阿替洛尔/氢氯噻嗪治疗。主要终点及次要终点疗效相同；但是维拉帕米/ACEI 联合治疗在慢性心衰的患者疗效较差。
但 BB 的应用在年龄方面的限制尚无统一标准。4 项最新的关于 BB 疗效的 meta 分析 ( Lindholm et al 2005; Wu et al 2013; Wiysonge et al 2013; Xue et al 2015)，均为阴性结果，但是这些 meta 都没有考虑到年龄的因素。目前多项高血压指南均有对 BB 的明确推荐。英国 NICE UK 考虑到脑卒中危险下降缺乏有效性数据、且 BB 可引起代谢紊乱和相关花费，故不建议 BB 作为年轻/中年人的一线治疗。美国 JNC-8 提出，来自老年人 LIFE 研究中阿替洛尔的不利结果，故对于任何年龄段的患者、BB 均不作为一线治疗。而加拿大对于< 60 岁的人 BB 是一线推荐，欧洲推荐 BB 仍然是任何年龄段患者的一线治疗药物。一个纳入 2 项研究的 meta 分析显示，在年轻高血压患者 (< 60y) 中， BB 在预防全因死亡/脑卒中/MI 方面明显优于安慰剂（Khan and McAlister， 2006）。另一项 meta 分析认为，在老年高血压患者 (> 60y) 中，BB 可有效预防死亡/脑卒中/心肌梗死复合终点（Khan and McAlister，2006）。
β受体阻滞剂与交感神经活性
Peng YX 纳入 601 例中年高血压患者，并随访 6-7 年。结果显示，与低血浆去甲肾上腺素浓度 (> 4.0 nmol/L) 患者相比，高血浆去甲肾上腺素浓度 (NE) (> 4.0 nmol/L) 患者的全因死亡高。Framingham 研究未治疗的男性高血压患者并随访 36 年，结果显示，静息心率越高，患者的全因死亡率、发生慢性心脏病、心血管事件的发生率均较高。在年轻/中年高血压患者中，吸烟能够拮抗 BB 的作用。Cryer 研究显示，吸烟患者的血浆儿茶酚胺水平明显高于假吸烟患者。
Heusser K 牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示，年轻男性高血压患者中，血管紧张素受体阻滞剂（ARB）可降低血压，但能明显升高患者的交感神经活性。Strauss 的一项荟萃分析显示，与对照组相比，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）可有效降低心肌梗死患者的危险，而 ARB 却增加了相应的风险。ROADMAP 研究入组 4447 例 2 型糖尿病患者；与安慰剂对比，无论患者是否存在慢性心脏病史，奥美沙坦均会增加心血管疾病死亡率（P<0.05）。
β受体阻滞剂与肥胖、糖尿病
Timpson N 研究认为，中年人的 BMI 指数越大，血压越高 (n = 37,027)。Grassi G 研究入组了 30 名瘦型患者 (L)，20 名周围型肥胖患者 (PO) 及 26 名中心型肥胖患者 (CO) (平均年龄 36 岁)，CO 的肌肉交感神经活动 (MSNA) 明显高于 PO 和 L 的患者。而且，男性腰围和肌肉交感神经活动 (MSNA) 也呈正相关（r = 0.77, P<0.0001）（Joyner MJ et al 2010）。
UKPDS 38 研究纳入糖尿病/高血压患者，随机接受严格控制组 (一线阿替洛尔或卡托普利) 或宽松的血压控制 (血压差 = 10/5)；随访 10 年后，终点事件分析显示，严格控制血压能够有效降低任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、全因死亡、心肌梗死、脑卒中、外周血管疾病、微血管病 (眼睛/肾脏）等发生率。UKPDS 研究进行了 20 年随访 (平均 14.5 年)；与 ACEI 相比，阿替洛尔组能够有效降低全因死亡率 (P<0.05)（Holman RR et al, 2008）。
β受体阻滞剂的选择性
不同的β受体阻滞剂，其β1 和β2 选择比各有不同；其中，普萘洛尔最低，比索洛尔最高。基因多态性研究显示，氧化表型不丰富者，美托洛尔代谢较慢。美托洛尔慢代谢者的不良反应较多为乏力。
一项双盲研究入组 34 例年轻高血压 (28-55 岁)，结果显示，与氨氯地平 5 mg、多沙唑嗪 104 mg、苄氟噻嗪 2.5 mg、赖诺普利 2.5-10 mg 相比，比索洛尔 5 mg 更能有效控制心率及 24 小时血压。Parrinello G 研究纳入 72 例高血压患者 (平均年龄 50 岁），与氯沙坦对比，比索洛尔不仅能够有效降低收缩压和舒张压，其对肾功能的影响更小。Buhler FR 研究认为，与阿替洛尔比较，比索洛尔更能有效治疗吸烟的高血压患者 (P<0.05)。Zhou WJ 纳入 109 例新发高血压患者 (平均年龄 49 岁)，随机接受比索洛尔和阿替洛尔 (4-8 周)；虽然患者的心率下降相似，但是比索洛尔在降低中心 SBP 和 PP 方面更有效 (P < 0.01)。Gosse 随机纳入 56 例高血压患者，与依那普利对比，比索洛尔控制左室肥厚更为有效。对有可逆性阻塞型气道疾病患者，比索洛尔和阿替洛尔降低气道阻力的疗效相似。Janka HU 研究显示，对于伴 2 型糖尿病的高血压患者，选择性β1 受体阻滞剂可促进糖代谢。而对于降低高密度脂蛋白方面，美托洛尔及比索洛尔的效果不及普萘洛尔和阿替洛尔。与安慰剂对照，比索洛尔及奈必洛尔不会增加患者的性功能，而卡维地洛、普萘洛尔、阿替洛尔均会增加患者的性功能。
总结：
1. 对于稳定缺血性心绞痛及心肌梗塞后患者，BB 是一线治疗药物；选择性β1 受体阻滞剂是核心部分，如比索洛尔，在收缩性 CCF 可显著降低死亡危险 (约 34%)；而内源性拟交感活性（ISA）降低疗效。
2. BB 可逆转动脉粥样硬化斑块，降低不稳定斑块破裂危险。
3. 轻/中年高血压与肥胖和高交感神经活性 (SNA) 密切相关：高 SNA 和心率是心血管 (CV) 死亡危险增加的独立危险因素；在年轻/中年患者 (<60 岁)，增加 SNA 的降压药物，如利尿剂，二氢吡啶类钙拮抗剂及 ARB 不降低或可能增加心肌梗死危险。
4. 吸烟增加去甲肾上腺素水平；在年轻/中年非吸烟者，BBs 降低脑卒中危险 50%，降低心肌梗死危险约 35-50% 。
5. 非选择或选择性差的 BB 可引起收缩压明显升高 (非选择性 BB 可致使收缩压增加 40 mm Hg )；而高β1 选择性 BB，如比索洛尔，可避免上述问题。
6. BB 与 ACEI 在降低 CV 终点方面疗效相当。
7. 在年轻/中年患者 (<60 岁)，使用高β1 选择性 BB，如比索洛尔；因为：a) 控制血压更好； b) 可降低中心动脉压（主动脉）； c) 在逆转左心室肥厚方面与 ACEI 相当；d) 避免对代谢的干扰；e) 减少支气管痉挛和性功能障碍的危险；f) 避免吸烟/肾上腺素/高血压之间的相互作用 (见普萘洛尔和美托洛尔) 。
综上所述，大量循证医学证据为恰当评价β受体阻滞剂对心血管疾病的疗效和方法提供了切实证据。β受体阻滞剂作用于心血管事件链的各个环节，具有不可替代的作用；临床应特别注意选择高选择性β1 受体阻滞剂，从而使患者治疗获益最大化。
