编者按：2017 年 1 月 9 日上午，国家科技奖励大会在北京举行，首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授领衔的「高危非致残性脑血管病及其防控关键技术与应用」获得 2016 年度国家科技进步二等奖。这项凝聚团队 15 年心血的工作在国际上首先提出了「高危非致残性缺血性脑血管病」（HR-NICE）的新分类，被美国同行比喻为吹响了神经科医生的「集结号」，让全世界的目光聚焦于这个特殊的人群。
是怎样的工作赢得如此赞誉，这些工作为脑血管病这一威胁全球生命的第一杀手带来了怎样的变革？带着这些问题，丁香园采访了王拥军教授。
图 1 王拥军教授接受丁香园采访
高危非致残性缺血性脑血管病的理念是落实国家战略的必然
王拥军教授介绍，脑血管病是我国居民死亡和成人致残的首位病因。为了响应国家降低脑血管疾病疾病负担这一重大需求和「重心下沉、关口前移」的防治战略，项目组历时 15 年完成了此项攻关。启动研究的初衷是，我国人口众多，医疗支出有限，必须找到脑血管病防治的适宜干预人群，才能真正落实国家战略。
王拥军教授告诉丁香园，既往研究多集中于致残性脑血管病患者，但这类患者目前尚无有效手段可减轻急性期复发或致残。而症状相对轻微、临床却易复发或进展的非致残性脑血管病却被大大忽视了。而这个人群恰恰是通过有效干预可能完全恢复健康的。锁定非致残性缺血性脑血管病，甄选出 HR-NICE 人群作为脑血管病防治的最佳窗口人群，可望真正落实关口前移战略、实现脑血管病防控目标。
明确思想后，项目组在这个相对空白的领域开始了辛勤探索。他们首先进行了全国性的流行病学调查以明确非致残缺血性脑血管病人群的基本情况。
项目组惊讶地发现，这类患者之众远远高于想象，仅短暂性脑缺血发作患病人数达 2390 万，尤令人惊讶的是，其中高达 78% 为高危不稳定状态，易复发或进展为致残性脑血管病，但这部分患者的知晓率仅 3.1%，诊断率仅 16.0%，规范治疗率仅 4.1%，处于被医患双方都严重忽视的状态。
王拥军教授说，非致残缺血性脑血管病就是「上帝给我们留下的最后一扇窗」，我们必须牢牢把握这个契机。流行病学调查揭示的严峻现实为项目组后续的干预研究奠定了重要的基础。那么，如何从庞大的非致残性脑血管病人群中准确识别可能复发或进展为致残性脑血管病的高危亚组，如何高效预测其复发风险？
项目组首先将 12 种能识别和预测脑血管病复发风险的模型在中国人群中进行了验证，发现 ABCD2、ABCD2-I、ESRS、SPI-II 等 4 种模型在中国患者中的预测效能较高，以 ABCD2 最佳。进而，项目组创新性地基于分子标志物和影像标志物建立了两套非致残性脑血管病复发风险预测与危险分层评估的临床模型。
他们发现，血清 sCD40L、hs-CRP、Lp-PLA2 水平具有较好的预测复发或进展风险的能力；伴有颅内动脉狭窄的非致残性脑血管病患者短期复发风险是不伴狭窄患者的 2.3 倍。基于上述研究结果，项目组建立了一整套非致残性脑血管病高危复发风险评估体系，根据不同的标志物组合，可适用于不同级别的医院。
此时，项目组首次提出了「高危非致残性脑血管病」概念，并将其作为一个整体人群进行评价和干预，获得国际认可，同时通过香山科学会议「香山宣言」将这一理念写入国家防控战略建议，提出了中国脑血管病防治的一个中心、两个基本点：
以降低中国脑血管病疾病负担为中心，一级预防重点是管理好血压，二级预防重点是管理好高危非致残性缺血性脑血管病人群。
系列临床研究笑傲脑血管病复发防治「禁区」
怎样有效降低高危非致残性缺血性脑血管病的复发风险？摆在项目组面前的严峻现实是，阿司匹林是当时循证指南推荐的唯一有效的早期抗血小板药物，但单独应用疗效有限，即便早期应用，脑血管病复发率仍高达 10-20%。而国际上开展的系列双重抗血小板（「双抗」）临床研究均因出血风险大于获益而失败，「双抗」治疗被国际指南认为是脑血管病复发防治领域的「禁区」。
项目组并未盲从所谓的国际权威。王拥军教授介绍，通过对全球九万多例病例的分析，项目组发现，早期（24 小时内）、短程（3 周）、NIHSSABCD2 评分 ≥ 4 的 TIA 患者接受双抗治疗出血风险较低。受这一发现的鼓舞，项目组启动了著名的 CHANCE 研究，在国际上首次针对高危（ABCD2 评分 ≥ 4）非致残性脑血管病患者，探索中低剂量配伍的阿司匹林和氯吡格雷联合的短程、早期、优化的「双抗」治疗的疗效。
结果证明「双抗」治疗高危非致残性脑血管病优于单用阿司匹林，使其发展为致残、致死性脑血管病的风险相对降低了 32%，且不增加出血风险。
图 2《新英格兰医学杂志》发表 CHANCE 研究成果
项目组继续对所有纳入研究患者进行了严密的长周期随访，发现「双抗」治疗方案在停药后并未出现传统认为的「反跳现象」，仍可保持临床远期净获益长达 1 年。后续又发现，「双抗」治疗还能使该类患者发病 90 天的残疾程度显著降低，相对降幅高达 31%，从而显著改善患者生活质量。
项目组还通过对 CHANCE 研究和国际相关试验的荟萃分析发现，将治疗时间窗从 24 小时扩大至 3 天、治疗人群从亚裔人种扩大至西方人种，「双抗」治疗仍能显示良好的降低脑血管事件复发的风险。
谈起这些研究，王拥军教授语带骄傲，如数家珍。他告诉丁香园，这些工作分别发表在国际著名的 NEJM、Circulation 等杂志，被 NEJM 评为「2013 年度国际医学领域重大进展研究」，被 Lancet Neurology 评为国际脑血管病领域年度重大进展之一，被 2014 年美国心脏病学协会和美国卒中协会《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南》及《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2014》等权威指南纳入并推荐，并被美国脑血管病权威专著引用，并被作为美国心血管专科医生教材，也被编入了我国「十二五」8 年制/7 年制医学规划教材。
图 3 CHANCE 研究成果被《新英格兰医学杂志》评为 2013 年国际医学领域重大进展
图 4 CHANCE 研究结果改写了美国卒中指南
从循证到精准，领跑国际研究
CHANCE 研究极大改变了脑血管病临床实践，然而，针对经「双抗」治疗仍有 8.2% 的复发者。更加精确和高效的防治成为王拥军团队的下一个目标。王教授介绍说，项目组采用药物基因组学研究发现，氯吡格雷在人体内代谢与 CYP2C19 基因的表型显著相关。表型为正常代谢者，氯吡格雷可良好发挥作用，「双抗」治疗获益可额外增加 20%，而表型变异为慢代谢/中间代谢型者，则存在氯吡格雷「抵抗」，其「双抗」治疗的效果则显著降低；而在国人中上述慢代谢/中间代谢型比例高达 52%，具有不同于西方人种的亚洲特色。
项目组还通过药物蛋白质组学研究发现血清糖化白蛋白水平是影响高危非致残患者「双抗」治疗效果的重要标记物，该标记物水平降低时「双抗」治疗获益可额外增加 28%，由此导致脑血管事件复发风险显著降低。这些研究结果为找到「双抗」治疗的精准获益者提供了证据，并在 JAMA 等杂志发表。
图 5 首次发现国人 CYP2C19 基因表型为正常代谢时「双抗」治疗获益可额外增加 20%，成果在《美国医学会杂志 》(JAMA) 发表
王拥军教授介绍，我们的工作在三个方面彰显了中国脑血管病防治研究的全球领先地位，首先是最早提出了高危非致残性缺血性脑血管病的概念，其次是最早为高危非致残性缺血性脑血管病人群的防治提供了有力的循证医学证据，第三是最早通过药物基因组学研究为高危非致残性缺血性脑血管病人群精准防治提供了依据。他说，我们的防治水平走在全世界的前列，我们的工作正在引领国际同行跟从研究的热潮。
最后，王拥军教授还介绍，项目组早在去年就启动了高危非致残性缺血性脑血管病的培训项目，通过线下和网络等多种形式将最新的防治理念传递给医生。今年，项目组还将通过志愿者团体并借助民政部基金会等，开展西部赠药活动，让最新的科研成果更快更广泛地惠及有需要的人们。他还呼吁，媒体应加强科普宣传，提升脑血管病防治知识的知晓率，力争尽早实现切实降低脑血管疾病发病和死亡率的目标，服务于健康中国国家战略。
王拥军教授简介
王拥军，男，汉族，中国共产党党员，1962 年出生于河北省邯郸市，1982 毕业于河北医科大学临床医学专业。主任医师、教授、博士生导师。脑血管病专家，现任首都医科大学附属北京天坛医院副院长、神经病学中心主任，国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任，国家卫计委神经内科质量控制中心主任，中华医学会神经病学分会候任主任委员，中国卒中学会常务副会长。《Stroke and Vascular Neurology》及《中国卒中杂志》主编。
荣获首都十大健康卫士、全国卫生系统先进个人、卫生部有突出贡献中青年专家等荣誉称号，获全国「五一」劳动奖章，享受国务院特殊津贴。2011 年入选北京市卫生系统高层次卫生技术人才领军人才，北京市科委科技北京百名领军人才，获吴阶平-保罗杨森医学药学奖，2013 年所带领的团队被科技部授予首批重点领域「创新团队」，2014 年获得「药明康德生命化学研究奖」，2015 年当选「北京学者」计划、北京市医院管理局「使命」人才计划。2016 年入选「北京市高层次创新创业人才支持计划杰出人才」。
