螺内酯治心衰:剂量越高越好?

2017-08-04 16:00 来源:丁香园 作者:switerlland
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低剂量盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs )对心力衰竭的治疗效果已得到临床实践的肯定,但高剂量 MRAs 的治疗效果尚未明确。Javed Butler 等人的 ATHENA-HF 研究,是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,旨在探索高剂量螺内酯应用于急性心衰患者的安全性和有效性,研究结果于近日发布在 JAMA 杂志。

交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活对急、慢性心力衰竭的发生、发展起到关键性的作用,在急性心衰患者中尤为显著。盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)可以阻断 RAAS 过度激活,减轻体液瘀滞,对利尿剂继发性高醛固酮血症引起的心脏、血管损伤和利尿剂抵抗也有相应的改善作用。

2016 年 ESC 心衰指南推荐所有有临床症状的心衰患者使用螺内酯或依普利酮(起始剂量 25 mg qd,目标剂量 50 mg qd),同时规律监测用药期间的血清钾浓度和肾功能。有研究显示,高剂量 MRAs 可更加显著地增加尿钠排泄,改善利尿剂抵抗,减轻体液潴留,降低心脏负荷,但同时存在高钾血症和肾功能损伤的风险。

ATHENA-HF 试验入选了 2014.12 ~ 2016.4 来自美国 22 个急症处理医院的 360 位确诊 AHF 患者,既往未使用或使用低剂量(25 mg qd)螺内酯,基线 NT-proBNP ≥ 1000pg/ml 或 BNP ≥ 250pg/ml,血钾 ≤ 5.0 mmol/L,GRF ≥ 30 ml/min/1.73m2,SBP ≥ 90 mmHg,左心室射血分数(LVEF)不限。既往螺内酯用量在 25 mg qd 以上的患者未纳入研究。

无螺内酯使用史的患者被随机分为两组,分别给予高剂量(100 mg)螺内酯和安慰剂;有低剂量用药史的患者也被随机分为两组,分别给予高剂量(100 mg)和低剂量(25 mg)螺内酯。服用安慰剂和低剂量螺内酯的患者统称为常规治疗组,与高剂量组形成对照。在患者首次静脉使用利尿剂的 24 小时内采取干预,96 h 后终止。试验进行的第 24 h、48 h、72 h 和 96 h 分别检测患者血清肌酐和血钾水平,估算 GFR。

主要终点:96 h 或提前退出时患者的血清 NT-proBNP 变化。次要终点包括:临床充血评分(根据端坐呼吸、颈静脉怒张、足部水肿程度综合评估)、呼吸困难缓解、96 h 累计净尿量、体重净变化、袢利尿剂的速尿等效剂量、住院期间心衰恶化(出现需额外治疗的症状体征)程度。探究性终点:全因死亡率、全因再入院率或心衰恶化门诊就诊率的 30 天随机复合组合。安全性终点:96 h 内血清肌酐浓度和 GFR 变化、中(>5.5 mmol/L)或重(>6.0 mmol/L) 度高血钾。

研究结果显示,96 h 后,高剂量螺内酯组患者的 NT-proBNP 值由 4601pg/ml 降至 2672pg/ml,常规治疗组则由 3753pg/ml 降至 2080pg/ml,主要终点在两组间无统计学差异(P = 0.57)。次要终点和探究性终点同样没有显著差别。受试者对高剂量螺内酯耐受良好,仅常规治疗组的 1 位患者血钾升至 5.5-5.9 mmol/L。严重不良事件和肾功能损伤情况,以及心率、血压变化情况,在两组之间均无显著性差异。

上述结果表明,与常规治疗相比,高剂量螺内酯未显示额外的获益或风险。该结论与一些早期研究提出的高剂量 MRA 可增加尿量、减轻淤血的结论相悖。

首先,GFR<30 ml/min 的人群未纳入研究,因此试验结果,尤其是安全性分析结果,不能推广到这部分人群。但两组患者在试验期间利尿效果均较好,净体重减轻 2.7 Kg 以上,提示存在利尿剂抵抗和 GFR 下降的目标人群或将对高剂量螺内酯产生较好的效果。

其次,100 mg 螺内酯是否仍未达到足够的「高剂量」标准?继续增加剂量能否达到预期的研究结果亦未可知。既往曾有小型的 HF 研究将螺内酯用量增加到 200 mg,接近肝硬化治疗剂量。

第三,本研究周期较短,螺内酯在体内需要数日才能转化为其活性代谢产物发挥作用,在肝淤血时尤为如此,因此延长试验周期或有发现两组间差异的可能。

第四,为更好地代表社会人群的真实情况,研究入选了 25% 有低剂量螺内酯用药史的患者,可能会影响试验结果倾趋向于中性。但高剂量螺内酯对既往未接受和接受少剂量治疗的患者效果并无差异。

第五,该试验未对基线 LVEF 差异对试验结果的影响进行研究。

因此接下来的进一步研究,将考虑使用更高剂量的螺内酯,或纳入利尿剂抵抗更强的患者,并探索 LVEF 代偿和下降患者间疗效的差异。

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编辑: 孙紫烟

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