遗传性血栓形成倾向的诊断和治疗

本文要点

• 遗传性血栓形成倾向的患病率约为5%，可增加静脉血栓栓塞症（VTE）的风险，但大部分患者不会出现深静脉血栓形成和肺栓塞。

• 遗传性血栓形成倾向的诊断并不会影响静脉血栓栓塞症的急性期治疗，并且很少影响到VTE的长期治疗。

• 遗传性血栓形成倾向的检测应告知患者相关的检测结果为何会改变治疗，未得到患者的同意不应对深静脉血栓形成和肺栓塞患者提供检测。

• 由于VTE的家族史是VTE的危险因素，很少需要对深静脉血栓形成或肺栓塞家族史的无症状人群进行遗传性血栓形成倾向检测，阴性的检测结果有可能只是“甜蜜的谎言”。

• 血栓形成倾向是指血栓形成风险增高的凝血异常，凝血异常也是Virchow于19世纪提出的血栓形成三要素之一（其它两项为血流停滞和血管壁异常）。

尽管异常的血栓形成倾向有可能是遗传性或获得性，但遗传因素和环境因素均可影响凝血系统活性，二者也有可能相互作用引发血栓事件。医师在临床中或许需要对无症状人群或有静脉血栓形成或遗传性血栓形成倾向的深静脉血栓形成患者提供治疗或建议。

近期，来自伦敦大学玛丽女王学院的Peter MacCallum从以下三方面详细介绍了遗传性血栓形成倾向，为临床医师提供指导：1、是否需要检测血栓形成倾向；2、需要检测哪些项目；3、如何解读和处理检测结果。该文于7月17日在线发表在《英国医学杂志》。

1.遗传性血栓形成倾向的类型

临床实践中，导致静脉（而非动脉）血栓形成的的遗传因素最广泛的评估包括：生理性抗凝物质遗传缺陷（抗凝血酶、蛋白质C、蛋白质S）和“功能获得性”基因多态性（凝血因子V基因 Leiden突变和凝血酶原基因突变）。其它许多遗传因素也显示出与首次或复发VTE相关，如非O型血、镰状细胞贫血及止血系统的罕见突变 ，但遗传性血栓形成倾向通常不检测这些项目，本文不作介绍。由于抗磷脂抗体综合征导致的血栓形成为继发性而不是原发性，本文也不作介绍。

在静脉血栓形成家族史的选择性家系中，既往人们认为生理性抗凝物质的缺陷为罕见的异常，但最近明确的两项血栓形成倾向异常（凝血因子V 基因Leiden突变和凝血酶原基因突变）在这一人群中却很常见。进一步研究发现，所有的遗传性血栓形成倾向均是首次VTE的预测因子，但难以预测复发的静脉血栓事件。因此，在大多数情况下，这两项的临床实用性有限，近期的全国指南也认可了这一点。

2.遗传性血栓形成倾向的发病及其影响血栓形成的机制

大部分遗传性血栓形成倾向多为杂合缺陷，下表描述相应类型的患病率和相对风险。

2 1.功能获得的多态性

2 1 1.凝血因子V 基因Leiden突变

英国人及临床实践中最常见的遗传性血栓形成倾向为凝血因子V基因 Leiden突变。因此，有关凝血因子V基因 Leiden突变的流行病学信息也远多于其它类型的遗传性血栓形成倾向，其患病率在不同种族间也不尽相同。在欧洲白种人中，其患病率约为3%-7%，在某些地区甚至更高，如瑞典南部。

对于这部分人群相对较高的患病率，有研究者认为杂合子状态具有生存优势的原因或许在于减少了分娩或创伤后的出血，但这种说法尚未得到证实。地中海和中东地区的患病率与欧洲相似。但凝血因子V基因 Leiden突变在东南亚、日本、撒哈拉以南非洲和澳大利亚土著人群中基本未发现。估计欧洲人群中纯合子凝血因子V基因 Leiden突变的患病率约为1/1600。

凝血因子V 基因Leiden突变的多态性为错义突变。这种突变的结果为活化凝血因子V，这种凝血因子的活性弱于正常蛋白质C激活的凝血因子10倍以上（称为APC抵抗），从而导致凝血酶产生增加。这种激活蛋白质C抵抗的实验表型最初由荷兰莱顿大学的研究人员确定。

凝血因子V Leiden基因杂合子携带者一生中VTE的风险是非携带者的3到5倍。但绝对风险较低，部分人群到65岁为止只有5%出现VTE，这反应了这部分人群VTE的背景风险，这种风险有年龄依赖性，每年平均1000人中有1人受此影响。约20%首次出现无明显诱因的患者为凝血因子V Leiden基因杂合子携带者。

凝血因子V 基因Leiden突变是深静脉血栓形成和肺栓塞的的危险因素，但对前者的危险程度大于后者，相关原因仍未明确。凝血因子V Leiden基因纯合子携带者发生VTE的风险是是非携带者的10倍或10倍以上，但这部分人群并不常见，对VTE总体负担所占的比例也较小。

既往研究发现，VTE的危险因素之间具有相互作用，特别是服用结合激素避孕药、激素替代治疗或妊娠之间。例如，一项来自病例对照研究的数据显示，结合激素避孕药使用者发生深静脉血栓的风险是未使用者的4倍，而使用结合激素避孕药的凝血因子V Leiden基因杂合子携带者发生深静脉血栓的风险是未使用结合激素避孕药非携带者的30倍。激素替代治疗发生深静脉血栓风险的同样也有升高。

然而，对于服用结合激素避孕药的凝血因子V Leiden基因携带者（占5%），其发生VTE的绝对风险仍然很小（每年约为15-30/10000女性），不足以展开大规模筛查。

2 1 2.凝血酶原基因突变

凝血酶原基因突变为导致遗传性血栓形成倾向的第二大原因，在欧洲白人杂合子携带者中约占1%-2%。凝血酶原基因突变可使一生中VTE的风险增加2-4倍，稍微低于凝血因子V Leiden基因突变导致VTE的风险。大约5%的首次无明显诱因VTE会有凝血酶原基因突变。30%左右的杂合子携带者和70%的纯合子携带者会出现凝血酶原水平的升高。

2 2.生理性抗凝物质缺陷

2 2 1.抗凝血酶缺陷

抗凝血酶（既往称为抗凝血酶III）基因的杂合突变导致抗凝血酶缺陷，对凝血因子Xa和凝血酶原的抑制减少，从而增加了凝血酶的产生和活性。抗凝血酶缺陷的主要两种类型为I型（产生减少但分子结构正常）和II型（产生不足伴分子结构异常）。根据分子缺陷的部位不同，II型抗凝血酶缺陷可再细分为：肝素结合位点（血栓形成风险较低）、反应部位或二者同时出现。临床实践中，II型抗凝血酶缺陷的亚型难以区分，应考虑专家的意见。

I型抗凝血酶缺陷罕见，人群中的发病率约为0.02%，纯合子突变难以存活。VTE风险增加的程度与抗凝血酶缺陷杂合突变的关系仍是学术界争论的话题。这在一定程度上反应在人群中抗凝血酶缺陷的低患病率，任何的估计都显得不确定。

不同的研究得出的结论各不相同，如病例对照研究和家庭队列研究，估计其导致VTE的相对风险达到5倍，与凝血因子V 基因Leiden突变相似。在患VTE的抗凝血酶缺陷先证者家族中，估计无症状人群每年出现首次VTE的绝对风险约为2%。一些研究者建议，对既往患VTE伴抗凝血酶缺陷的特定高危患者，因手术暂停抗凝可以使用浓缩抗凝血酶，但这种情况罕见，应寻求专家的专业建议。

2 2 2.蛋白质C和蛋白质S缺陷

蛋白质C和蛋白质S为维生素K依赖的糖蛋白。二者的遗传性缺陷可导致凝血因子Va和凝血因子VIIIa的灭活受损，从而增加凝血酶产生。蛋白质C缺陷分为I型（数量不足）和II型（质量缺陷），但二者的血栓形成风险相似，不像抗凝血酶缺陷的血栓形成风险各类型间不同。

蛋白质S缺陷同样也有I型和II型，尽管II型罕见。III型蛋白质S缺陷以总蛋白质S水平正常但自由活性蛋白水平下降为特征，但有可能是由于使用敏感性较低的方法检测总蛋白S而未发现产生不足（I型缺陷），因此错误地显示出正常水平。

人群中约有3%会出现蛋白质C缺陷。估计蛋白质C缺陷出现VTE的风险位于凝血因子V 基因Leiden突变和抗凝血酶缺陷导致VTE的风险之间。纯合子蛋白质C缺陷罕见，一般难以存活，通常表现为新生儿暴发性紫癜或脑静脉血栓形成，

蛋白质S缺陷的患病率不详，估计约为0.1%。蛋白质S缺陷相关的VTE风险未知，家系研究显示其风险与蛋白质C缺陷相似，但人群研究发现其风险较低。

2 3.双重杂合突变

同一个人有可能出不止一种的遗遗传性血栓形成倾向。最多见的情况为凝血因子V 基因Leiden突变伴凝血酶原基因突变，尽管这部分人群相对单一杂合突变出现VTE的风险更高，但近期的一项Meta分析发现双重杂合突变出现VTE的风险与单一凝血因子V 基因Leiden突变的风险相似。

3.家族史的重要性

遗传性血栓形成倾向无症状人群相关风险评估中重要的一点是：绝对风险不仅与已确立的血栓形成倾向有关，还与患者VTE家族史相关，VTE的家族史也是VTE的危险因素。在血栓形成倾向的家庭中，无家族性血栓形成倾向人群出现VTE的风险仍高于普通人。这表明这些家庭中出现了额外的遗传性或获得性危险因素，尽管现有的方法难以验证。

遗传因素或环境因素也有可能是VTE的保护因素，但至今大多未明确。

4.遗传性血栓形成倾向的诊断

遗传性血栓形成倾向的诊断包括一系列凝血检测和基因检测，费用昂贵，且检测结果会受到预分析因素的影响。检测结果的分析具有挑战性，经常需要专业知识和相关临床的详细资料。

遗传性血栓形成倾向的标准检测方法（血栓形成倾向筛查）及异常结果常见的继发原因包括：

• 凝血酶原时间：时间延长常见于弥散性血管内凝血、肝脏疾病和华法林治疗。

• 活化的部分凝血酶原时间：时间延长常见于弥散性血管内凝血、肝脏疾病、狼疮抗凝物质及华法林治疗。

• 抗凝血酶活性：低水平常见于弥散性血管内凝血、肝脏疾病、肾病综合征、肝素或L-天门冬酰胺酶治疗。

• 蛋白质C活性：低水平常见于弥散性血管内凝血、肝脏疾病和华法林治疗。

• 游离蛋白质S抗原：低水平常见于弥散性血管内凝血、肝脏疾病、急性期反应、妊娠、华法林或激素（含雌激素）治疗。

• 凝血因子V 基因Leiden突变基因型：不受临床疾病或药物影响。

• 凝血酶原基因突变：不受临床疾病或药物影响。

应避免在血栓形成事件发生的急性期进行血栓形成倾向的检测，因为有许多因素会在急性期影响检测结果，而且遗传性血栓形成倾向的诊断并不影响VTE的初始治疗。

检测时了解使用的药物非常重要。肝素可降低抗凝血酶水平，华法林会使维生素K依赖的蛋白质降低，如蛋白质S和蛋白质C。此外，含雌激素的激素制剂会降低蛋白质S的水平。患者的基础疾病同样会影响凝血检测。弥散性血管内凝血和肝脏疾病时，生理性抗凝物质会减少，怀孕时，雌激素的继发作用会降低蛋白质S。肾病综合征时抗凝血酶同样有可能会出现下降，因为蛋白质从尿液中漏出。

新生儿的抗凝血酶、蛋白质C和蛋白质S较低，通常需要3-6个月才能达到成人水平，尽管蛋白质C只有到青春期才会到达到正常值。

临床医师需要对遗传疾病进行的“血栓形成倾向筛查”通常包括抗凝血酶、蛋白质C和蛋白质S水平、凝血因子V 基因Leiden突变及凝血酶原基因突变。凝血酶原时间和活化的部分促凝血酶原激酶时间有助于区分检测时服用抗凝药的患者，从而有助于分析检测结果。

一般来说，功能性检测用于抗凝血酶和蛋白质C的评估。蛋白质C的显色检测更适用于凝血检测。蛋白质S的评估可通过抗原测试检测游离蛋白质S，或使用功能性检测也可。部分实验室可能会使用活化蛋白质C抵抗筛查凝血因子V 基因Leiden突变，但凝血因子V 基因Leiden突变和凝血酶原基因突变的基因型分型主要通过基因检测实现。

如果首次凝血检测结果异常，必须对第二份样本再次确认。

需要指出的是，大部分检测结果位于参考范围低限的患者并不是生理性抗凝物质的遗传缺陷。使用这种界点将患者分为两部分可能不太敏感，一些研究则根据水平进行危险分层，另一些研究则认为，蛋白质S缺陷并不是VTE的危险因素，除非水平极低（＜游离蛋白质S的第0.10百分位）。

5.何时筛查遗传性血栓形成倾向

5 1.静脉血栓栓塞症

临床医师对VTE患者及其无症状亲属进行遗传性血栓形成倾向的筛查或许有以下两个原因，首先，为先证者提供长期抗凝方案，而不是短期治疗；其次，确定VTE危险升高的无症状亲属，从而对所有亲属进行个体化干预，以减少VTE的风险。但这些考虑合理吗？

5 2.先证者的治疗

5 2 1.复发的危险因素

对先证者而言，预测VTE复发的风险包括现有危险因素（活跃的癌症）或无明显征兆的事件。男性或/和完全抗凝后D二聚体升高的患者在首次出现无明显诱因的VTE后复发风险增加，这两项危险因素的确认提示加强二级预防的长期抗凝。血栓形成的家族史并不会增加复发的风险，前瞻性队列研究显示遗传性血栓形成倾向并不能很好地预测VTE复发。

一项对两种最常见遗传性血栓形成倾向的系统综述显示，凝血因子V 基因Leiden杂合突变VTE复发的比值比（OR）为1.56 (95%可信区间 1.14—2.12)，凝血酶原基因杂合突变VTE复发的比值比（OR）为1.46 (95%可信区间 0.96—2.21)，但这样的风险还不能证明大规模人群中长期抗凝合理性。

既往有研究表明，多种缺陷的携带者复发风险更高，但纯和凝血因子V 基因Leiden突变和凝血酶原基因杂合突变或二者双重杂合突变携带者并未见到复发风险增加。抗凝血酶、蛋白质C和蛋白质S缺陷是血栓形成倾向的高危风险。既往对家族中倾向于血栓形成的研究认为复发风险升高，但对于非这类家庭中患者的研究发现，复发的相对风险＜2.0。

近期一项对无明显诱因出现VTE患者的研究显示，停止抗凝后抗凝血酶缺陷使复发的风险增加了一倍，但仍须进一步的验证。一项非随机试验拟评估遗传性血栓形成倾向检测对VTE复发风险的益处。此外，遗传性血栓形成倾向并不能预测死亡或深静脉血栓形成后发生血栓形成后综合征的风险。

遗传性血栓形成倾向对首次VTE事件的风险预测能力强于VTE复发，这或许有些违背直觉。最简单的解释是——首次发作时比较的对象为VTE患者和非VTE，不出所料，前者出现确认的血栓形成倾向较后者更常见。与之相反，在复发期比较的对象则为遗传性血栓形成倾向的患者和有出现血栓形成倾向但现有的实验室检测难以识别的患者。

5 2 2.抗凝治疗的持续时间

遗传性血栓形成倾向对抗凝治疗持续时间的影响不大。近期的英国指南反对VTE患者进行任意的检测，建议只对出现无明显诱因的VTE患者或有血栓形成家族史并计划停止抗凝治疗的患者进行相关检测、

不常见部位的静脉血栓形成需要区别对待，但相关数据不多，尽管部分研究者建议发现遗传性血栓形成倾向后抗凝时间应延长，但相关推荐的证据不强。

5 2 3.妊娠和避孕

既往出现VTE的女性禁止使用结合激素避孕药，且不受遗传性血栓形成倾向有无的影响。但左炔诺孕酮宫内避孕器和低剂量口服孕激素制剂似乎是安全的。所有既往出现VTE的女性在产后也接受6周的血栓预防治疗。既往出现无明显诱因的VTE或雌激素诱导的VTE女性同样需要在产前接受血栓预防治疗。既往因短暂微小危险因素诱发的VTE女性患者不需要接受常规的产前血栓预防治疗，但需要进行遗传性血栓形成的检测，出现阳性检测结果时则需要接受常规的产前血栓预防治疗。

遗传性血栓形成倾向的有无并不影响妊娠时血栓预防低分子肝素的剂量，但抗凝血酶缺陷的女性例外，英国皇家妇产科学院的的指南推荐增加低分子肝素的剂量（中等剂量或治疗剂量），尽管北美的指南并无这方面的推荐。

5 3.无症状亲属的治疗

不推荐血栓形成倾向的无症状亲属接受长期抗凝治疗，唯一需要关注的是预防亲属出现有诱因的VTE。对于提示有血栓倾向的亲属应接受血栓预防治疗或更长时间的预防治疗，但无血栓形成倾向的亲属在高危情况下应停止预防治疗。VTE的家族史是VTE的危险因素，即使未发现遗传性血栓形成倾向。所有VTE患者的一级亲属在高危情况接受血栓预防治疗，即使血栓倾向筛查出现阴性结果后仍不必停止，这种做法似乎是合理的。

由于遗传性血栓形成倾向的发现对无症状亲属的的治疗影响很小，对于深静脉血栓形成或肺栓塞及血栓形成倾向患者的一级亲属，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南反对常规进行血栓形成倾向检查。但有些情况也需要考虑进行相关筛查，如家族中VTE高外显率的无症状亲属。

5 3 1.妊娠、避孕和激素替代治疗

生育期女性亲属的妊娠和避孕以及老年女性的激素替代治疗将面临特殊的问题。根据近期欧洲的一篇综述，结合激素避孕药使女性每年出现VTE的风险从2/1000人升到5-10/10000人（不同药物剂型不同），血栓形成倾向家族中遗传性血栓形成倾向的女性出现VTE的风险则更高，估计凝血酶原基因突变每年的风险为0.2%，凝血因子V基因Leiden突变为0.5%血酶、蛋白质C及白质S缺陷的风险为4%。

在欧药品管理局回顾结合激素避孕药后，近期由药物和保健品监管机构为处方医师发布的清单上指出—不应给予凝血异常倾向的女性结合激素避孕药，如果女性的近亲（父母或兄弟姐妹）在年轻时（＜50岁）出现血栓栓塞事件的话，应与其讨论使用结合激素避孕药的适用性。

由于一级亲属在50岁之前出现VTE，女性应考虑更换避孕方式，血栓形成倾向检测的用处通常不大。如果女性的有症状亲属有高血栓形成倾向风险（生理性抗凝物质缺陷、纯合子突变或双重杂合突变），只有其自身无这种风险才可以考虑使用结合激素避孕药。

但在大多数情况下，遗传性血栓形成倾向的发现意味着不应给予结合激素避孕药，对于具有VTE家族史但未发现血栓形成倾向的女性，在没有讨论相关风险和替代治疗方案的情况下就给予结合激素避孕药显得证据不足。

一级亲属中出现无明显诱因VTE的女性不应使用口服激素替代治疗，如果必须的话，可使用经皮途径的激素替代治疗（相关研究尚未发现明显增加VTE的风险）。

如果一级亲属中出现无明显诱因的VTE或雌激素相关的VTE，妊娠女性或准备怀孕的女性应评估妊娠相关的静脉血栓形成风险，包括血栓形成倾向筛查，如果该女性有抗凝血酶缺陷或纯合突变或双重杂合突变方面的遗传性血栓倾向，英国皇家妇产科学院进行产前血栓预防治疗，尽管北美的指南推荐只在凝血酶原基因突变或凝血因子V基因Leiden突变的情况下进行血栓预防治疗。

有VTE家族史和已知的血栓形成倾向的所有女性应考虑进行产后血栓预防，特别是在血栓形成倾向额外增加风险的情况下。

5 4.暴发性紫癜

新生儿出现暴发性紫癜时，血栓形成倾向检测尤其重要，有可能是蛋白质C或蛋白质S的纯合突变缺陷。及时确认诊断可尽早使用替代治疗及考虑长期治疗。

5 5.动脉性疾病

有研究发现，冠脉疾病与凝血酶原基因突变或凝血因子V基因Leiden突变的关系在统计学上有意义，但临床中的联系却不太密切。由于动脉疾病与静脉疾病有关联，动脉疾病与遗传性血栓形成有关联这一说法似乎是可信的，但与传统的动脉疾病危险因素相比，遗传性血栓形成倾向的发挥的作用不大。

此外，如果检测出遗传性血栓形成倾向，缺少相关证据支持一级预防或二级预防的治疗改变（包括卵圆孔未必伴卒中患者的治疗）。英国的指南认为动脉疾病不是遗传性血栓形成倾向缺陷检查的适应症。血栓形成倾向对新生儿卒中及其治疗的作用已超出本文所探讨的范围。

5 6.对妊娠的影响

尽管抗磷脂抗体综合征（继发性血栓形成倾向）与妊娠中止和先兆子痫等妊娠相关的并发症有关，但对遗传性血栓形成倾向的病例对照研究却得出不同的结果。对前瞻性研究的Meta分析发现，遗传性血栓形成倾向与妊娠相关并发症的联系很小。随机试验试验显示低分子肝素不能提高习惯性流产女性（少部分有遗传性血栓形成倾向）的活产率。北美指南不推荐对既往有妊娠并发症的遗传性血栓形成倾向女性使用抗血栓治疗。

近期的一项观察性研究发现，对于妊娠10周或10周以上出现一次难以解释的死胎且伴有遗传性血栓形成倾向（凝血因子V基因Leiden突变或凝血酶基因突变）的女性，低分子肝素可降低下一次妊娠时死胎和早期严重先兆子痫发作的风险，该研究比较组别为无遗传性血栓形成倾向、未接受低分子肝素治疗且具有相同生育史的女性。

近期一项随机试验的Meta分析研究了低分子肝素对既往出现胎盘介导的妊娠并发症女性的影响，研究中25%的女性有血栓形成倾向，提示低分子肝素有可能减少先兆子痫或重度先兆子痫、晚期妊娠终止和小胎龄儿出生等不良结局的再次发生。

尽近期的这些研究有可能改变低分子肝素在再次妊娠相关并发症中的作用，但遗传性血栓形成倾向的检测作用仍不明确，给予低分子肝素前还须进一步的研究。

为非专业人员的总结

• 首次静脉血栓栓塞症（VTE）的抗凝持续时间取决于相关的危险因素，而不是遗传性血栓形成倾向。

• 即使未发现遗传性血栓形成倾向，VTE的家族史仍然是VTE的危险因素。

• 一级亲属成员在50岁之前出现血栓栓塞事件的女性应考虑更换结合激素避孕药。

• 对于有血栓形成倾向伴VTE病史人群的一级亲属，不需要提供常规遗传性血栓形成倾向检测。

• 对有VTE家族史的无症状女性，妊娠前或怀孕时进行遗传性血栓形成倾向的检测似乎是合理的。

• 进行遗传性血栓形成倾向检测之前，应告知接受检测者相关的获益和不足。

• 血栓形成倾向结果的分析需要实验室检测优缺点方面的专业知识。