旅行归来，继续写。持续时间长的课题不一定能发大文章。
从2007年，在我未进入实验室之前，就有师兄在开展一个课题，关于精神分裂症易感基因和脑容量变异的关系。所谓脑容量，其实就是指大脑内灰质体积和白质体积的总和。研究这个课题的原因是因为有前人研究报道脑容量在精神分裂症患者中相对正常人显著下降，并且在精神分裂症的健康家属中也显著下降，因此我们猜测精神分裂症易感基因可能会影响脑容量的变异。
带着这个猜想，我的师兄首先在中国汉族人群中扫描了几十个精神分裂症易感基因，分析它们与脑容量变异的关系，并鉴定出了一个影响脑容量变异的染色体区域（chr. 5q23.2–33.1），我们在之后的欧洲人群中验证出了类似的相关性。随后通过体外的凝胶迁移实验和双荧光报告系统定位到了一个在免疫系统中起作用的基因IL-3。我们就想为何这样一个免疫系统基因会影响脑容量呢，是否它在神经系统中起到某种我们仍不清楚的作用呢，虽然说神经系统和免疫系统有交叉很多的影响，但是其具体的机制仍不甚清楚。为了试图寻找到IL3可能影响脑容量变异的机制，我们首先在小鼠体内进行的实时定量PCR的免疫组化实验，发现IL3基因和IL3受体基因在小鼠的大脑新皮层区域的神经前体细胞中表达。
我们查文献得知神经前体细胞是半分化的细胞，是神经干细胞和神经元的中间状态，神经前体细胞的分化和增殖会影响最后神经元的数量，而神经元的数量和体积是导致脑容量大小的决定性因素。除此之外，我们通过阅读文献得知IL3会影响细胞的增殖和存活能力。因此，我们在体外培养神经前体细胞，并利用IL3处理进行了细胞增殖和细胞存活实验，发现IL3可以显著的增强的神经前体细胞的增殖和存活能力，因此我们猜测IL3很有可能会影响最终神经元的数量。但是IL3是否会影响神经元的体积就不清楚了。我们这些实验，除了表达实验，都是体外功能实验，并没有用IL3处理活体小鼠或者构建IL3转基因小鼠，因此肯定是有一定的局限性。
听起来，这个研究有遗传分析，有功能实验，还初步探索了可能的调控机制，应该会发在一个还可以的杂志上。但是实际上，这个研究在实验设计和实验初期有着不可弥补的缺点，而且无法弥补，就限制了它发在高分杂志上面。因此，在实验设计上一定要严谨全面，尽量不要留下漏洞，不然后期实验越做越多，前期的漏洞就更不好弥补了。
说说这篇文章的投稿，说起来不怕大家笑话，这篇文章第一次投的nature，编辑部放了7天，拒稿，不出太多意外。随后我们想投PNAS应该可能会中，但是没想到，编辑部拒稿，主编建议曾加体内功能实验（转基因实验），然后重投，哇靠，如果有体内的转基因数据，还投你PNAS？被PNAS拒稿后，改投american journal of human genetics，这次送审了，审稿1个月，提一下，american journal of human genetics杂志审稿速度一向很快，基本都一个月出来审稿意见。两个审稿人没有提很多意见，第二个审稿人还明确提出了worth publishing，但是主编拒稿。我们尝试跟主编申诉，但是主编在考虑了一个星期后仍然决定拒稿，不给修改的机会。在这里，值得一提的是，在我们文章审稿意见出来前不到一个月，nature genetics发表了两篇脑容量GWAS的文章，都利用了近上万份的样本，这对其它关于脑容量的遗传学研究几乎是一个毁灭性的的打击。看到这两篇NG的文章，再加上我们的文章被AJHG拒稿，就是后悔，如果能在做实验或者写文章的过程中加快点进度，提前一个月投稿，可能审稿结果会有所不同。被AJHG拒稿后，我们又改投了molecular psychiatry, biological psychiatry, human molecular genetics的杂志，点数依次降低，其中只有在biological psychiatry送审了，但是四个审稿人，提了很多很多问题，主编没有给修改的机会，在其它两个杂志都没有送审。其中，在后来的文章投稿中，无论是主编或者审稿人，都提到了我们发现的基因为何在GWAS研究中不显著，既然我们的结果不是全基因组水平显著，是否是假阳性结果。
提到这里，这也是我个人对GWAS研究抱有怀疑谨慎态度的一个原因。当然，在不考虑任何事先假设的情况下，对全基因组的SNP进行扫描，并确定一个明确的显著水平（如5*10-8次方），是目前比较流行的研究方法。但是，单纯统计上的显著性并不能提示生物学上的重要性，也不能鉴定在治疗和预防上起主要作用的基因。而且，已有研究证明和报道，在没达到全基因组水平显著的基因中，也有很多真实的易感基因。但是，现在有很多人迷信GWAS，也包括一些国内所谓的’大牛‘。
说回这篇文章的投稿，万般无奈下，我们将文章改投到PLOS ONE，在PLOS ONE的投稿到是很顺利，从投稿到接收，不过一个半月的时间，两个审稿人都建议minor revision。因此，从这篇文章的经历来看，并不是做的越大的研究发表的文章发表的影响因子越高，相反，数据的累加反而可能会影响文章的投稿，当然，并不是不建议我们做系统的研究，但是在研究之前，一定要细致的考虑排除任何一个可能存在的漏洞，不然这个前期的小漏洞很有可能会是最后影响你文章质量的大缺陷。从这篇文章和其它自己的文章经历中来看，体会一点小小其它的的感悟，作者与审稿人之间其实是一个博弈的过程，作为作者的我们是要进全力减小文章的缺陷，让审稿人找不出毛病，而不是将大量的数据累积在一起。数据多确实有它的好处，但是带来的另一个负面影响则是可以挑的毛病就越多，很多审稿人不会关心你研究多有新意多有工作量，他只关心你的漏洞，有漏洞就表明你的研究不系统，就有可能导致被拒稿。
明天就要去签证了，今天先写一点，写一些关于科研以外的生活吧。
当我2007年第一次来到研究所时，就对这里产生了深深的怀疑，极其狭小的一片地方，伫立着一栋实验楼，一栋研究生公寓，一栋食堂，这就是我未来五年要生活的地方。从武汉大学的大校园来到这里，难免会产生极大的落差。而后来在这里的生活也感觉到，这个研究所里的学生，无论男女，相比于附近的大学校园里的学生，都要缺乏生气。
或许是因为还没有完全走向社会，还是学生的心态，所以对于整天闷在实验室里做实验偶尔会感到不适应，有空的时候就会跑到附近的大学去看他们的生活。云南随处可见的茶馆，坐进去喝几杯，和老板吹吹牛聊聊天，翠湖边有时候还会有些卖唱的大学生。记得有一次，一个女孩子主唱，一个男孩子弹吉他伴奏，看样子都是大学生，晚上9点左右，她的歌声很动听，周围包括我们也有很多聆听的人。我就想，如果我大学时代也有这样的经历该多好，这应该是一笔宝贵的财富。
话说回来，我只是想表达在科研的压力下，学会适当放松是必要的。不学会苦中作乐，只会使自己更痛苦。在我研究生几年的生活里，也亲眼见到过一些人精神不太正常。不知道是后天的科研改变了他们，还是他们天生就是这样。不过总归应了那句话，不论女博士男博士，知识层面越高的人里面怪人越多。我们研究所有一个女博士，长相85分，会弹吉他会弹琴，可惜就从来看不到笑脸。后来听她实验室的人说，这个人立志要发cell，实验室也投了大钱进去，实验做好后投cell也送审了，主编还真的给了他们修改机会！但是要求补一个实验，可惜的是，尝试了几个月，她们仍无法将这个实验成功完成，cell也因此遗憾被拒。更可悲在后面，cell被拒后，一路下来，nature cell biology，plos biology等均拒稿，而且很多不给送审的机会。无奈之下，只好投到cell research上面，那个时候这个杂志刚刚升到9分多，也算可以，然而即便如此，学生心里的落差有多大也可以想象出来。
这篇cell research的文章有几个共同一作，这个女博士排第一位，但是其实她对这个排名不满意，她认为其他几个人不应该给共同一作，但是导师的决定，她也没有办法。文章只投到cell research上面本来心里就很憋屈了，想一想还有几个共一作就更憋屈了，于是这个女博士在一个夜晚把其它几个共一作的电脑全砸了，试图解气。虽然后来赔钱了事，但是在我们所影响仍然蛮大的。这是一个真事，中间可能有某些心理细节描写不十分准确，不过大体上是这个样子。