发作性嗜睡病 1 型（NT1）和 2 型（NT2）是两种罕见的神经系统疾病。NT1 人群中患病率约为 0.026%~0.05 %，临床表现有白天过度嗜睡（EDS），是其最主要和最常见的症状；猝倒，定义为由情绪诱发的一个突然的肌力减退，也是这个病的示病症状；病人还可表现有快速动眼睡眠期（REM）失调（入睡前或觉醒前幻觉和睡眠瘫痪）以及断续的夜间睡眠。NT2 是另一种中枢性嗜睡症，具有 NT1 除了猝倒外的所有临床症状。
NT1 的病理生理学机制已经很清楚，由下丘脑分泌素（Hcrt）神经元选择性破坏引起，高度怀疑是自身免疫过程。而对于 NT2 的病因知之甚少。NT1 通常稳定，EDS 和猝倒的严重性会随着年龄增加而改善，而夜间睡眠质量会恶化。NT2 则高度可变，一些病人症状可能会自发性改善甚至消失，一些可能会发展为有猝倒，然后被重新考虑为 NT1。
在发作性嗜睡病治疗方面，目前只是对症治疗，NT1 至少在成人需要终身治疗，推荐的 NT2 的治疗方案与 NT1 相同（除了猝倒）。主要有三类药物：针对 EDS 的兴奋剂，针对猝倒的抗抑郁药物，针对两者的羟丁酸钠。本文正是 Barateau 博士等人对该病各类治疗方案的一个综述，文章发表在 Current Treatment Options in Neurology 杂志。
白天过度嗜睡（EDS）
1. 一线治疗方案
a. 莫达非尼（Modafinil）100~400 mg/天
欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）已批准莫达非尼用于治疗 NT1 和 NT2 的 EDS，其有效性已被数个一级循证研究所证实。莫达非尼可能会增加细胞外多巴胺浓度，但是确切的作用机制还不清楚。
一般起始剂量为 200 mg/天：早晨空腹时 100 mg，中午时 100 mg。2~4 小时达最大浓度。在反应不充分时，莫达非尼可以逐渐增加到 200 mg，一天 2 次。
莫达非尼一般耐受性良好，表 1 列了一些常见的副作用。必须告知口服避孕药的育龄妇女，莫达非尼会降低避孕的效率。应使用其他避孕方法或增加炔雌醇的用量到 50 μg /天。莫达非尼普遍用于儿童嗜睡症，但还没有该人群的随机试验。
b. 阿莫达非尼（Armodafinil）100~250 mg/天
阿莫达非尼是莫达非尼的 R-对映体，早晨时顿服（最大剂量 250 mg/天）。在欧洲未批准使用。
c. 羟丁酸钠（Sodium oxybate）4.5~9 g/天
羟丁酸钠（SXB）批准用于成人 EDS 和猝倒，也建议用于对紊乱的夜间睡眠、临睡幻觉和睡眠瘫痪的治疗。羟丁酸钠可作为一线治疗药物，特别是存在相关症状时（频繁的猝倒、紊乱夜间睡眠、睡眠瘫痪和幻觉）。
起始剂量为 4.5 g/天，分 2 次等剂量在睡前和半夜（睡后 2.5~4 小时）服用。剂量可增加到 6 g/天，最大剂量 9 g/天。治疗后 4 ~ 8 周可达最大疗效。主要副作用见表 1。
表 1 治疗发作性嗜睡病 EDS 药物及其临床使用中常见的副作用
2. 二线治疗方案
a. 莫达非尼（Modafinil）400~600 mg/天
尽管莫达非尼批准的最大剂量为 400 mg/天，但一些患者可以很好地耐受直到 600 mg/天，同时有很好的疗效。因此推荐顽固 EDS 可用此剂量，当效益风险比仍是有利时。
b. 哌甲酯（Methylphenidate）10~60 mg/天
哌甲酯被广泛用于治疗 EDS，当莫达非尼无效时。其阻断单胺类，主要是多巴胺再摄取。作用时间短，缓释剂能有效延长作用时间。主要副作用见表 1。
c. Pitolisant 18~36 mg/天
Pitolisant 是一种新型促醒剂，它作为一种选择性组胺 H3 受体反向激动剂起作用，激活组胺神经元。它在治疗 EDS 上的有效性已经证实，且有好的耐受性（副作用见表 1）。在早上顿服，起始剂量 9 mg，最大剂量 36 mg。
3. 耐药性 EDS
a. 联合策略
有研究表明羟丁酸钠和莫达非尼同时服用有显著效果，且能很好耐受。两种兴奋剂联合使用改善 EDS 并没有被系统地评估。应谨慎使用，因为有潜在的增加心血管副作用的风险。
b. 安非他命（Amphetamines）和马吲哚（mazindol）
安非他命的有效性受到潜在的滥用风险和心血管副作用的限制。所以，即使他们有效且比其他药更便宜，但只作为三线治疗。推荐起始剂量 5 mg/天，直到最大 60 mg/天。马吲哚是一种治疗 EDS 的三线兴奋剂，1~4 mg/天。其阻断多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取。
4. 非药物策略
医生需要教育病人在开车或其他潜在的危险情况在工作时 EDS 的风险。强烈推荐一个好的睡眠习惯，病人应避免睡眠剥夺并保持良好的夜间作息。午间小憩可以减少白天嗜睡，但长时间的午睡（＞30 min）会影响夜间睡眠。
许多病人也会额外使用咖啡因或能量饮料。咖啡因能在睡眠不足时提高精神运动警觉，但没有研究评估其在嗜睡症上的影响，剂量过大会产生不良反应，如恶心、紧张或腹泻。
猝倒
猝倒的药物治疗基于猝倒的严重性、强度、频率和功能障碍。根据我们的经验，推荐一旦 EDS 得到充足改善考虑治疗猝倒，除非病人猝倒很严重。EDS 的改善有时会减少猝倒的频率。一些兴奋剂，如马吲哚，安非他命和 Pitolisant 也有一些抗猝倒作用。
在进行抗猝倒治疗选择时，夜间睡眠质量和一些其他并存的疾病如肥胖、睡眠呼吸暂停或抑郁症状也必须考虑。目前并没有满意的行为策略。
1. 一线治疗方案
a. 羟丁酸钠（Sodium oxybate）4.5~9 g/天
唯一一个经 EMA 和 FDA 批准用于治疗成人嗜睡病猝倒的药物。如果病人有夜间睡眠断续或肥胖，羟丁酸钠作为一线治疗选择，但要首先排除阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。相比其他抗猝倒药，它的中断不会导致猝倒反弹。
b. 文拉法辛（Venlafaxine）37.5~300 mg/天
5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），如文拉法辛，广泛用于治疗猝倒。它们能减少猝倒和快速动眼睡眠失调相关症状。抗猝倒剂量比抗抑郁剂量更低。起效迅速，数小时。SNRI 作为治疗猝倒的一线选择是基于专家达成的共识。
其副作用很少且轻微：头痛、口干、多汗、便秘、恶心和头晕。如果有相关的抑郁症状，其是比 SXB 更好的选择。其一大缺点是当治疗突然中断或病人忘记服药时，会导致猝倒反弹，这种效应发生在所有下面列出的其他上市的抗抑郁剂。
2. 二线治疗方案
a. 氟西汀（Fluoxetine）20~60 mg/天和西酞普兰（citalopram）20~40 mg/天
属于选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）也是有效的，广泛使用且耐受良好。但是，也没有临床试验证明其疗效。
b. 其他单胺再摄取抑制剂
一些多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（瑞波西汀 reboxetine，阿托莫西汀 atomoxetine）对治疗猝倒也有疗效，很少有不良反应。
c. 氯米帕明（Clomipramine）10~25 mg/天
三环类抗抑郁药（TCA）是历史上第一个用来治疗 NT1 患者猝倒的药。它们是非特异性单胺再摄取抑制剂，增加 5 -羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的活性。不良反应，特别是抗胆碱能效应（直立性低血压、厌食、腹泻、体重增加、疲劳、嗜睡和性欲减退）比 SNRI 或 SSRI 更常见，因此建议作为二线治疗。
3. 耐药性猝倒
一线治疗应该使用最大剂量如果耐受性良好：羟丁酸钠 9 g/天，文拉法辛 300 mg/天，或是两者联合使用。在一些严重的病例，氯米帕明可能增加到 75~100 mg/天。
其他症状
1. 睡眠幻觉和睡眠瘫痪
睡眠幻觉和睡眠瘫痪是 NT1 和 NT2 病人 REM 睡眠失调症状的一部分。不同病人的强度、频率变化很大，因此没有统一的治疗方案。SXB 和抗抑郁药，如文拉法辛，看起来是最有效的药物。非药物治疗也可以考虑。
2. 夜间睡眠不安
嗜睡病患者，尤其是 NT1，常有夜间睡眠中断、频繁醒来和入睡困难。研究显示 SXB 可改善睡眠质量，降低夜间醒来的次数，增加慢波睡眠。有时，苯二氮平类药物和相关催眠药也有助于减少夜间睡眠不安，但可能增加 EDS，因此不推荐作为一线治疗方案。作为行为疗法，保持规律的睡眠-觉醒戒律也很重要。
3. REM 睡眠行为障碍和梦魇
REM 睡眠行为障碍（RBD）是 NT1 患者常见症状，有时还很严重。NT1 病人 RBD 的病理生理学并不完全清楚，可能与特发性或帕金森病相关的 RBD 不同。当药物治疗是必需的时，医生应该以传统的药物开始，如氯硝西泮和褪黑素。
SXB 也是一个好的选择。抗抑郁药会加重 RBD，应谨慎使用。有些 NT1 病人经常会有恐怖或不愉快的梦，有时反复的噩梦，这种情况，一个认知行为治疗可能有帮助。
4. 伴随疾病及其管理
发作性嗜睡病患者常有其他伴随疾病，病人作为一个整体，治疗时也应认真考虑这些。之前提到的一些药物可能改善也可能加重这些疾病。NT1 患者通常肥胖或超重。SXB 和大多数兴奋剂有助于减轻体重，而一些抗抑郁药可能产生相反的作用。
NT1 可能也与 2 型糖尿病、睡眠呼吸暂停和心血管疾病相关，大多数兴奋剂增加交感神经紧张度，从而加重心血管疾病的风险。SXB 可能加重睡眠呼吸暂停，开始治疗前需要一个优化管理。
神经精神障碍，例如情绪障碍，焦虑，饮食失调和注意缺陷多动障碍 (ADHD) 也是 NT1 常见的伴随疾病。抗抑郁药可能对情绪障碍有帮助，但效果并不强烈。另一方面，SXB 和兴奋剂可能加重情绪障碍。对于 ADHD，哌甲酯看上去是最好的一线选择。神经精神障碍发生频率要低一些，部分多巴胺受体激动剂如阿立哌唑，可用于对其的治疗。
其他的睡眠障碍在嗜睡病患者特别是 NT1 患者中频发，如不宁腿综合征和周期性腿动，它们都会被 SXB 和抗抑郁药加重。非快速眼动睡眠相关异态睡眠（梦游、睡眠恐怖、遗尿）也会被 SXB 加重或诱发。
未来治疗方案
NT2 病理生理学机制仍不清楚，因此对因治疗在当前显然是不可能的。然而，NT1 大部分症状可以用 Hcrt 不足来解释。不久的将来，Hcrt 替代物将是治疗 NT1 嗜睡和猝倒的最好选择。
新的 Hcrt 受体激动剂目前正在发展。多能干细胞 Hcrt-1 替代技术已在老鼠身上试验成功，可以成为特别严重和耐药病人的一种选择。Hcrt 基因治疗也很有希望。一些免疫疗法也在试验中。JZP-110 是一种具有多巴胺和去甲肾上腺素活性的新型促醒剂，其安全性和有效性正在评估中。
