澳大利亚昆士兰大学 Harris 教授等总结了使用 β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂（BLBLIs） 治疗产 超广谱β内酰胺酶（ESBL） 株所致严重感染的风险，并讨论在特殊条件下支持其应用是否存在可行性的临床证据。该文于近期发表在 Lancet Infect Dis 上。
超广谱β内酰胺酶菌泛滥
世界卫生组织的全球抗菌药物耐药监测报告表明，在全球 39 个国家阑尾炎患者分离得到的革兰氏阴性菌中，产 ESBL 株在亚太地区的比例最高（28%，不包括印度），欧洲最低（4.4%），而全球的平均值为 16.3%。腹腔内感染的 ESBLs 阳性率在印度为 67%-79%，中国为 55%-65%。在印度南部，提取自尿标本的 225 例肺炎克雷伯菌分离株中，96% 为产 ESBLs，令人震惊的是其中 50% 的分离株来自社区标本。
碳青霉烯类药物的挑战
碳青酶烯类药物的大量使用与 ESBLs 相关感染发病率的增加是呈正相关的。碳青酶烯类药物造成的选择压力是耐碳青酶烯菌株筛选最强力的风险因素。因此，碳青酶烯类药物的广泛使用给碳青酶烯类抗生素耐药带来了新的挑战。
β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂 靠谱吗？
β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂（BLBLIs）的复合制剂是目前针对耐药株非常重要的治疗药物。然而，代表性的三种药物如阿莫西林-克拉维酸钾、替卡西林-克拉维酸钾、哌拉西林-他唑巴坦，对于产 ESBLs 株感染的治疗效果尚不明确。
1. 体外研究
体外实验中，产 ESBL 的菌株对 BLBLIs 一般是敏感的。然而临床使用这些药物仍然存在顾虑，特别是严重感染的菌血症和肺炎。这种情况下仍然推荐使用碳青酶烯类药物。但是既然菌株是敏感的，为什么使用时还存在顾虑呢？
2. 接种效应
在高菌量负荷时，使用 BLBLIs 治疗产 ESBL 菌株导致的感染效果是比较差的。高载菌量的感染会抵消β内酰胺酶抑制剂的作用。
3. 剂量问题
根据药代动力学-药效学指标，BLBLIs 的常规剂量可能并不总是合适的。治疗重症患者时，哌拉西林-他唑巴坦时延长给药时间是需要的，在回顾性的研究中也证实这种策略可以降低革兰阴性菌感染的死亡率。使用β内酰胺治疗脓毒血症时，持续给药的效果也是优于间歇给药的方式的。
4. 对 BLBLIs 的耐药问题
多项全球不同国家和地区的研究表明，由于 ESBLs 不同表型的存在，造成了 BLBLIs 对产 ESBL 肠杆菌科细菌不同的 MIC 和敏感性表现。了解当地的抗菌药物耐药模式和分子流行病学特点对于指导经验用药是十分必要的。
临床研究怎么说
使用碳青酶烯类药物治疗产 ESBL 肠杆菌科细菌的效果是显而易见的，但是目前并没有随机对照实验证实，数据都是来自于观察研究。尽管 CLSI、EUCAST 下调了 BLBLIs 敏感性的 MIC 折点，但是对于 ESBLs 碳青酶烯仍然是很多临床医生首选的治疗药物。
BLBLIs 对于耐药菌的临床效果表明，使用 BLBLIs 来治疗产 ESBLs 菌株的潜在益处在于可以降低 ESBLs 的选择压力。多项研究表明耐药菌株的检出率与头孢菌素、氨基糖苷类、BLBLIs、碳青酶烯类等的使用正相关。尽管有一种观点认为哌拉西林-他唑巴坦很少导致耐药，但是仍有证据表明其可能增加 CTX、TEM、OXA、碳青酶烯酶等的选择压力。
新型 BLBLI 制剂
除了传统的 BLBLIs，现在出现了一些新型的复合制剂。头孢吡肟-他唑巴坦、头孢曲松-舒巴坦已经在印度上市。和其他 BLBLIs 相比，这两种新型药物均在体外实验表现出较好的效果。
1. Avibactam 是一种新合成β内酰胺酶抑制剂，可以抑制 Ambler A 级、C 级和一些 D 级的β内酰胺酶。和头孢他定联合使用治疗复杂尿路、腹腔感染的效果与碳青酶烯相当，其中包括对三代头孢耐药的菌株。
头孢他定- avibactam 在体外实验对多种耐药革兰阴性菌均表现出较好的抗菌活性，比如产 ESBL 的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌、对头孢他定耐药的阴沟肠杆菌、产 KPC 酶的肺炎克雷伯菌。对表达 ESBLs、KPCs、AmpCs 等多种β内酰胺酶的肠杆菌科细菌均表现较好的抗菌活性。
Avibactam 在体外与亚胺培南、头孢他定、头孢吡肟配伍表现出对碳青酶烯耐药的产 OXA-48 或产 CTX-M-15β内酰胺酶的肺炎克雷伯菌具有抗菌活性。
2. Ceftolozane 是一种对 AmpC 酶稳定的新型头孢菌素，与他唑巴坦联合使用表现出对 ESBLs 的活性。该药目前已进入三期临床试验。Ceftolozane-他唑巴坦与甲硝唑的联用与美罗培南对比治疗腹腔内感染的药效试验已进入二期。
未来怎么做？
目前，仍迫切需要设计精心、前瞻性的、随机试验来帮助我们选择治疗 ESBLs 的药物。当前一个国际多中心的随机试验正在进行中，该实验旨在对比使用哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南治疗头孢曲松耐药的大肠杆菌或者肺炎克雷伯菌的临床效果。
2014 年以来的一些研究支持 BLBLIs 治疗产 ESBLs 菌株的感染。这些证据表明尽管有越来越多的 ESBLs 是社区获得性的，但是目前看来使用 BLBLIs 至少仍然是恰当的。在现有的证据条件下，使用 BLBLIs 治疗病情较轻的尿路感染和低 MIC 的非尿路感染是合理的。在产 ESBL 肺炎克雷伯菌流行的区域使用 BLBLIs 值得进一步商榷，特别是需要了解当地的革兰阴性菌的类型。
当使用哌拉西林-他唑巴坦治疗严重感染时，需最大限度的根据药代动力学-药效学参数给药，特别是在 MIC 接近敏感范围上限时，这样的剂量调整显得更为重要。对于是否可以安全、有效的使用 BLBLIs 来治疗复杂感染、严重的脓毒血症，答案仍然是不确定的。
