目前对于吡非尼酮治疗特发性肺纤维化（IPF）还存在一定的争议，意大利弗利Morgagni 医院呼吸科的Venerino医生等最近在Respir. Med上发表了一篇综述，现编译如下：
摘要
吡非尼酮是一种口服的具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用的药物。许多三期临床研究结果以及一些Cochrane荟萃分析都证实了吡非尼酮治疗特发性肺纤维化（IPF）的有效性。日本和欧盟分别在2008年和2011年批准使用吡非尼酮治疗IPF。目前该药用于治疗轻中度IPF。这些研究通常都是以用力肺活量（FVC%）作为主要终点事件。
吡非尼酮在改善呼吸道症状、生活质量以及死亡率方面没有可见报道。还需要进行临床和基础研究来进一步了解吡非尼酮治疗IPF的有效性以及确认影响其疗效的遗传因素。
吡非尼酮的药理作用
吡非尼酮（5-甲基-1-苯基-2- [1H]- 吡啶酮）为口服药物，体外和体内实验证实其具有抗纤维化，抗炎和抗氧化作用。目前其作用机制尚不完全清楚。现有研究表明吡非尼酮能够降低成纤维细胞增殖，减少纤维化蛋白和细胞因子的分泌、降低细胞外基质的生物合成和累积，以及减少炎性细胞TNF-α的合成和分泌。
动物实验研究表明吡非尼酮对若干组织具有抗纤维化作用，如肺，肝，肾。药物产品为速释硬胶囊，每片含有267毫克吡非尼酮，每日推荐剂量为3片，日3次，总剂量为2403mg/天。吡非尼酮吸收迅速，与食物同服可延缓其吸收。80-85％的代谢产物通过尿液排泄，平均半衰期为2.4小时。
吡非尼酮在组织中的分布尚不明确，研究发现肺部有药物分布。目前吡非尼酮的药代动力学的临床研究已在IPF患者中进行。
图1.吡非尼酮化学结构图
特发性肺纤维化
IPF是一种以上皮细胞损伤和成纤维细胞活化为特征的炎症反应。此病具有遗传易感性。环境中的有害物质、病毒感染，胃食管反流和吸烟等致病因素刺激，导致肌纤维母细胞激活，细胞外基质沉积，从而发展为IPF。
IPF的发病机制有多种，其中一种机制认为由于端粒酶缩短，衰老加速，分泌与衰老相关的物质，产生纤维化介质，表面活性剂异常和内质网应激，导致肺泡上皮前体细胞耗尽从而引起上皮再形成缺陷，从而引起纤维化形成。除了上皮细胞损伤和成纤维细胞活化，机体还有其他的炎症反应。
例如许多研究发现IPF肺组织中巨噬细胞和中性粒细胞计数增多，肺泡内凝血障碍和新生血管形成。吡非尼酮治疗IPF的获益机制目前尚不清楚，吡非尼酮抗纤维化的具体原因和确切受体也不清楚，可能与其能够阻断TGF-β导致的成纤维化作用有关。另外，有研究表明吡非尼酮能够阻断博莱霉素诱导的动物模型肺组织纤维化，但是这个动物模型本身有很大的缺陷。
目前有研究认为吡非尼酮还具有抗炎作用，但相关研究的临床样本量较小，并且有一些研究也对其抗炎作用提出了质疑。
吡非尼酮的临床研究
1999年，Raghu等首次评估了54名IPF患者使用吡非尼酮的耐受性和有效性，结果表明经治疗后大部分受试者氧和指数下降，只有少部分受试者得到改善。平均用力肺活量（FVC）和总肺活量(VC)在受试者入组时均显著低于正常，但是服药后均维持稳定，受试者的一氧化碳弥散容量（DLCO）经治疗后也保持稳定。
继此项开放性II期临床研究和随后在日本进行的为期1年的开放性研究之后，进行了一项多中心、随机、安慰剂对照的II期临床研究，该试验分治疗组和安慰剂组，治疗组接受600mg吡非尼酮，每日三次，治疗时间为12个月。虽然研究结果主要终点事件（6分钟步行试验过程中监测血氧饱和度的变化）未有改善，但治疗组次要终点事件FVC的下降幅度明显放缓。
不幸的是，该试验由于安慰剂组急性加重率明显高于治疗组，被提前终止。基于这些结果，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验在日本进行，以确定吡非尼酮的有效性和安全性。治疗时间为1年，共纳入275例IPF患者。符合条件的患者被分为3组：高剂量（每天1800毫克），低剂量（每天1200毫克）和安慰剂组，分配比例为2：1：2。
主要终点事件是VC的改变量。次要终点是无进展生存期（PFS）（定义为直到VC下降> 10％或死亡的时间）和6分钟步行试验过程中动脉血氧饱和度的改变。结果表明安慰剂组VC（-0.16L）明显恶化，与高剂量组(-0.09L)比较具有统计学差异；低剂量组(-0.08L)和安慰剂组比较也有显著差异。
同时，高剂量组无进展生存时间长于安慰剂组，低剂量组和安慰剂组比较差异不明显。三组间平均SpO2变化情况无统计学差异。研究中受试者对药物耐受性良好，最常见的不良事件是光敏反应，但大多数反应为轻度。
这项研究的不足之处在于揭盲前对主要终点事件进行了修改。原来的主要终点事件为6分钟步行试验中血氧饱和度的变化值，由于IPF新的观点以评价客观指标为主，同时6分钟步行试验缺乏验证，在6分钟步行试验期间血氧饱和度测量的重复性也有一定困难。因而该研究数据安全监督委员会建议将主要终点事件修改为VC。
随后又有两项类似的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，分别为‘CAPACITY’004和006。北美、澳大利亚以及11个欧洲国家的110个中心参与了这两项研究。受试者为40-80岁的轻中度IPF患者，吡非尼酮治疗时间为72周。
在‘CAPACITY’004研究中，患者被随机分配到吡非尼酮2403毫克/天组、吡非尼酮1197毫克/天组或安慰剂组，分配比例为2：1：2；在‘CAPACITY’006研究中，受试者随机接受吡非尼酮2403 mg /天或安慰剂（1：1比例分配）治疗。
两项研究的主要终点事件均为FVC%变化值，次要终点事件为FVC下降超过10%的人数、PFS（定义为直到FVC减少超过10％或DLCO下降超过15％或死亡）、6分钟步行距离、DLCO占预计值%、呼吸困难评分，6分钟步行试验中低血氧饱和度以及到疾病维持稳定的时间。死亡率作为一个探索性终点事件。‘CAPACITY’006研究中肺部高分辨CT也作为次要终点事件。
只有‘CAPACITY’004研究中主要终点事件发现有统计学差异，即治疗72周后吡非尼酮2403毫克/天组FVC%下降值（-8.0%）显著低于安慰剂组（-12.4％）。此结果在24周到72周之间明显。在所有时间点重复测量分析FVC%后，进一步确认了吡非尼酮的有效性。吡非尼酮1197毫克/天组中FVC%介于吡非尼酮2403 mg /天和安慰剂组之间。
图2.‘CAPACITY’004和‘CAPACITY’006研究中比较吡非尼酮2403mg/天组和安慰剂组FVC%较基线变化情况
表1.‘CAPACITY’004和‘CAPACITY’006研究中FVC%每周变化表
‘CAPACITY’006研究结果支持了‘CAPACITY’004研究，同样观察到吡非尼酮治疗IPF具有一定的积极作用，其治疗后12到48周的所有时间点均显示有效，但48周以后没有类似结果。但是两项研究中FVC%的结果不同，一方面‘CAPACITY’006研究治疗1年后安慰剂组FVC下降值低于预期；另外，两组吡非尼酮中FVC%下降幅度接近。
综合两项研究结果分析，治疗超过一年后的所有时间点上，吡非尼酮治疗效果相似。事实上，这两项研究提供了令人信服的证据表明吡非尼酮能够延缓肺功能下降和疾病进展。治疗72周后，这两项研究支持吡非尼酮置信区间一致。
汇总分析表明经吡非尼酮治疗72周后FVC下降超过10%的人数较安慰剂组降低了30%；六分钟步行距离下降率降低了31％，死亡或疾病进展风险降低了26％（风险比[HR]：0.74）。
此外，死亡率数据分析显示，该研究中任何时间内各种原因引起的死亡率风险（P=0.315）和与IPF有关的死亡率风险（p值=0.117）比之间虽然差异没有统计学意义，但从数值上来看吡非尼酮优于安慰剂。
有研究表明治疗组中IPF相关的死亡率吡非尼酮组为3％，而安慰剂组为7%（p=0.03）。一项有关吡非尼酮的Cochrane荟萃分析包括3项临床试验，即日本SP3试验和2个大型国际临床试验（CAPACITY 004和006）。
虽然这些研究主要终点事件不一致，但3个试验均使用了PFS作为次要终点事件。该荟萃分析结果表明，经吡非尼酮治疗后，疾病进展的危险性能够降低30％（HR：0.70）。
吡非尼酮安全性和耐受性
在日本进行的随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验结果显示，与安慰剂组比较，高剂量吡非尼酮组更易出现光敏反应、厌食、头晕和转氨酶升高，且差异具有统计学意义；而低剂量组出现光敏反应、湿疹、腹部不适、白细胞降低。大部分不良事件在减量或停药后都能缓解，说明吡非尼酮治疗的耐受性良好。
CAPACITY研究中也证实了这一点。其中治疗组和安慰剂组发生严重不良事件的人数无统计学差异（分别为33和31％）。
研究中吡非尼酮最常见的不良反应为胃肠道反应、皮肤疾病和头晕，严重程度通常为轻中度。吡非尼酮组和安慰剂组由于不良事件致停药的发生率分别为15％和9％。而研究中最常见的停药原因是IPF疾病本身所致（3%）。吡非尼酮所致的停药原因主要为恶心（1％）和皮疹（1％）。
对CAPACITY研究进行了延伸（称为RECAP研究），观察吡非尼酮在研究期外的整个治疗阶段的安全性。在72周的观察结束时，患者平均持续使用吡非尼酮时间已达2.9年(区间，1-4)，其中114名患者足量服用吡非尼酮时间已长达3年。
RECAP研究结果进一步证实了吡非尼酮的服药安全性。其不良事件以及严重不良事件的发生率与CAPACITY研究结果相似，没有观察到新的不良反应发生。
RECAP研究中皮疹和光敏反应的发生率反而较CAPACITY研究少（20 VS44％），而且这些反应主要发生在刚开始服药时。
表2.CAPACITY研究中死亡率情况表
专家意见
体外和体内实验证实吡非尼酮具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用。IPF是一种以上皮细胞损伤和成纤维细胞活化所导致的炎症反应。迄今为止，已在IPF患者身上开展了一系列II期和III期临床研究。日本和欧洲分别于2008年和2011年批准吡非尼酮在临床用于治疗FVC%≥50%, DLCO≥35%以及六分钟步行距离超过150m的患者。
在美国，由于006研究主要终点事件显示无效，FDA没有批准其使用。目前，美国正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（ASCEND），观察吡非尼酮治疗IPF的有效性和安全性。治疗时间为52周，分为治疗组（2403mg/天）和安慰剂组。
结果显示，治疗后，吡非尼酮组16.5%的患者FVC%下降超过10%，甚至死亡；而安慰剂组为31.8％。同时，吡非尼酮组FVC%维持稳定的患者数明显高于安慰剂组（22.7％vs9.7％）。
ASCEND研究中次要终点事件分别为6分钟步行距离和PFS。结果表明，吡非尼酮组6分钟步行距离治疗后减少超过50米的比例为27.5%，与安慰剂组比较有统计学差异；死亡或疾病进展的风险率也较安慰剂组降低了43% (HR: 0.57)。另外，此项研究显示吡非尼酮亦较安全且患者耐受性好。
两组大部分患者完成了研究（吡非尼酮组为93.5%，安慰剂组为94.6%），两组研究期间发生死亡和肺移植的患者比例没有明显差别。因不良事件导致停药的比例分别为吡非尼酮14.4% ，安慰剂组10.8%。严重不良事件发生率分别为19.8％（吡非尼酮组）和24.9％（安慰剂组）。
2011年IPF诊治指南将药物治疗由强烈不推荐改为弱不推荐，具体遵循证据推荐分级的评估、制订与评价（GRADE系统）。此系统是以循证医学为基础，对文献研究及现有信息进行分析，对证据质量和推荐强度进行分级。考虑到吡非尼酮的药物成本高以及副作用，而对减缓疾病进展效果不甚理想，因此IPF诊治指南中，吡非尼酮治疗为弱不推荐。如果患者能够接受可予以治疗。
FDA在投票决定吡非尼酮是否获得批准时，由于大部分专家参与了CAPACITY临床试验，超过一半的FDA委员会成员弃权（16/31）。此外，指南于CAPACITY研究结果发表之前发布，同时指南也没有考虑Cochrane荟萃分析中有关吡非尼酮有效性的积极结果。
FDA、欧洲药物管理局（EMA）与2011年IPF指南制定委员会的决定存在分岐。根据前面提到的3个III期临床研究结果，指南中吡非尼酮治疗的推荐应该重新予以评价。
个别欧洲国家已经或正在对指南进行更新。吡非尼酮由弱不推荐更新为弱推荐。尽管德国健康治疗质量效益研究所初步建议吡非尼酮治疗没有好处，最近德国联邦委员会发布的综述认为轻中度IPF患者能从吡非尼酮治疗中获益。根据德国《药品法》的分级标准，获益证据等级为4级。这意味着将来吡非尼酮很可能用于日常临床以及临床研究中。
目前加拿大、韩国、中国、印度和阿根廷已批准其使用。尽管FDA、EMA和指南制定委员会之间存在分歧，加拿大卫生部仍于2013年批准其使用。
今后五年的展望
目前对吡非尼酮治疗IPF的认识还有限，希望正在进行的ASCEND临床研究以及在日本和欧洲进行的上市后临床观察结果能够得出确切的结论，吡非尼酮是否真正有利于改善部分IPF患者。无论在欧洲还是日本使用吡非尼酮价格都较高，虽然此药已在临床上使用，但没有报道显示其能改善IPF患者的症状或生活质量，也不能降低患者死亡率。
在今后的五年时间，明确吡非尼酮的疗效十分重要，同时弄清楚影响这些疗效的基因方面的机制。因为IPF疾病表现多变，具有异质性，今后应进一步研究能预测疾病生存和治疗反应的标记物。
