来源：科学大院微信公众号
最近，有一篇报道肿瘤免疫疗法的文章在朋友圈刷屏了：
文章声称，这款新的治疗型疫苗一方面通过激活免疫系统杀死正在扩散的癌细胞，另一方面，还能给癌细胞“断粮”，阻止癌细胞扩散！
这是真的吗？号称绝症的cancer就要被免疫疗法消灭了？
图1：癌症免疫疗法（来源：健康不是闹着玩儿）又是一篇言过其实的报道
我们找到了这篇文章的英文来源（有兴趣请点击“阅读原文”），还找到了相关的论文（Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy）。综合英文的新闻报道和论文，发现并没有文章所描述的那么“劲爆”。
英文新闻声称，美国斯坦福大学研究人员发明了一种癌症免疫疗法，能够成功治愈97%患有血液肿瘤的小鼠，研究者们预期一到两年内能够应用于病人。
比较这两个标题，“一针下去，97%的肿瘤都消了，还无副作用”，大家估计也能够看得出它的可靠性……
图2 英文新闻标题与摘要（来源：www.msn.com）下面我们来逐条为大家澄清事实：
1。目前实验还在小鼠中进行，今年晚些时候才会开展小规模人类实验，正式应用于临床的时间尚不能预知。
图3：尚未开展大规模临床实验（来源：www.msn.com）2。目前的动物实验只针对了少量肿瘤的动物模型，包括淋巴瘤、结肠癌、乳腺癌和皮肤癌，其他肿瘤模型中是否有效还不清楚。
图4：论文中只使用了4种癌症模型小鼠（来源：Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy）
3。更让人哭笑不得的是，朋友圈文章里号称还能给癌细胞“断粮”、阻止癌细胞扩散的，实际上 是瑞典科学家研究的另一种药物！
图5：文中提到能阻止癌细胞扩散的药物并不是免疫疗法（来源：www.msn.com）真相大白了，原来又是一篇博眼球的文章！不过，文中提到的免疫治疗到底是什么？对癌症有用吗？
什么是肿瘤免疫治疗？
肿瘤是机体正常细胞经过突变积累后，在体内不断增殖和迁移的产物。
常规的肿瘤治疗分两类：
外科手术，这种方法可以切除实体肿瘤，但是通常无法根除肿瘤，对于血液肿瘤也不适用；
放疗和化疗，这种疗法虽然可以有效的治疗多种肿瘤，但是对机体的正常细胞也有较大伤害；
而目前，针对肿瘤的免疫治疗正日益成为攻克癌症的希望所在。
尽管健康机体具有一系列的免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展，因为少量肿瘤细胞不易引起机体免疫应答，而在生长过程中，肿瘤细胞可以通过降低自身抗原的免疫原性或者诱导机体免疫抑制，从而进行逃逸，避免机体免疫系统的监视。
图6：肿瘤免疫疗法日益兴起（来源见水印）肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。
免疫治疗，怎么治？
肿瘤免疫治疗的思路主要是两个方向，一是靶标肿瘤细胞，二是活化免疫细胞1，今天我们主要讲讲后者。
图7：肿瘤免疫疗法的两种思路（来源：《肿瘤免疫治疗的现状与展望》）在活化免疫细胞的治疗中，有这样四类方法：
1。 细胞治疗：主要是通过使用细胞因子刺激来活化T细胞，使之恢复杀伤肿瘤细胞的功能，比如说肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），CIK细胞以及CTL细胞。或者通过基因工程改造T细胞，增加特异性识别肿瘤的受体来治疗肿瘤的CAR-T疗法，这种方法花费很高，目前，诺华Kymriah的单次治疗价格高达47.5万美元。
2。 肿瘤疫苗：通过将肿瘤抗原注入人体内，激活人体的免疫系统来清除肿瘤，作为首个肿瘤疫苗，Sipuleucel-T疫苗已于2010年4月29日被美国FDA批准上市，但是，肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其提取物，还存在免疫原性弱（无法活化机体免疫系统）、有致瘤性（引发机体发生肿瘤）等缺点，因此，还需进一步研究。
3。 免疫系统的调节剂：通过给机体一定量的细胞因子IL-2或者免疫佐剂卡介苗来增强机体的免疫系统，但是免疫系统调节剂单药的有效率只有10%，而且只能作用于部分实体瘤，因此，还需结合特异性免疫治疗才能更好的发挥作用。
4。 免疫检验点的抑制剂：这也是那篇朋友圈文章所提到的疗法。
通常是针对机体中能清除肿瘤的免疫细胞，比如说具有吞噬功能的巨噬细胞以及具有杀伤功能的T细胞，激活它们来消灭肿瘤。
巨噬细胞：2009年，斯坦福大学的Majeti R教授在cell杂志上发表两篇文章表明正常情况下，肿瘤细胞上的CD47可以和SIRPα结合从而抑制巨噬细胞对它的吞噬作用；但是，当使用CD47抗体治疗后，SIRPα不被CD47结合，因此巨噬细胞活化吞噬肿瘤细胞，达到清除肿瘤的目的。
图8：巨噬细胞参与的肿瘤免疫治疗（来源：CD47 is an adverse prognostic factor and therapeutic antibody target on human acute myeloid leukemia stem cells。 Cell）
T细胞：近年来针对T细胞的肿瘤免疫治疗研究取得了非常重要的研究进展，其中以CTLA-4和PD-1最为出名。
CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）：研究发现，当肿瘤细胞生长到一定程度时能够激活CTLA-4，促使活化的T细胞失去活性，从而避免肿瘤细胞被T细胞杀伤。因此当前很多药物都是以CTLA-4为靶标，比如已经获得FDA批准上市的ipilimumab和tremelimumab。
PD-1（抗程序性死亡蛋白1）：细胞癌变后，其表面表达大量的PD-L1蛋白能够与T细胞表面受体PD-1蛋白结合，从而抑制T细胞活化增殖，维持肿瘤细胞的存活。因此，PD-1的单克隆抗体就能够解除T细胞活化的抑制作用，起到杀伤肿瘤的效果。目前已经有5种靶向PD-1/PD-L1的单克隆抗体获得FDA批准上市，靶向PD-1的Pembrolizumab和Nivolumab，靶向PD-L1的Atezolizumab，Durvalumab以及avelumab。
图9：T细胞活化的免疫检查点（来源：细胞生物治疗研究中心）看来，免疫疗法确实是人类与癌症作战的利器，那么朋友圈文章里提到的又是一种什么样的方法呢？
新疗法，究竟有何新意？
开篇新闻中提到的新方法，这是一种新的免疫疗法——CpG和OX40抗体的组合疗法。
图10：相关论文今年1月份发表在《科学转化医学》上CpG和OX40抗体组合治疗主要原理是活化CD4T细胞，而CD4T细胞也称之为辅助型T淋巴细胞，它自身虽然不具备杀伤肿瘤细胞的功能，却能通过辅助具有杀伤性的CD8T细胞或者NK细胞的活化来间接杀伤肿瘤细胞。
图11：接受组合抗体治疗后，小鼠的肿瘤消退（来源：Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy）
显而易见，这种疗法和之前的PD1以及CTLA4疗法差不多，都是通过活化机体本身的免疫系统来消灭肿瘤。
不过，就像化疗放疗“杀敌一千，自损八百”那样，免疫疗法的一个劣势就是：如果过分活化免疫细胞，会造成对正常细胞的杀伤。
与直接激活T细胞的PD1以及CTLA4两种疗法相比，CpG和OX40抗体组合是活化调节性的CD4T细胞，它并不直接杀伤细胞，作用效果比较温和，因此，对正常细胞的损伤作用比较小。
的确，这是一个很有新意的肿瘤免疫疗法，是值得宣传和支持的，但是，一些媒体却放大了这种癌症疫苗的功能。因此我们要加强自己对肿瘤免疫治疗的理解，正确认识后就不会被迷惑啦！
参考文献：
[1]Sathyanarayanan， V。 & Neelapu， S。 S。 Cancer immunotherapy： Strategies for personalization and combinatorial approaches。 Mol Oncol 9， 2043-2053， doi：10.1016/j.molonc.2015.10.009 （2015）。
[2]Majeti， R。 et al。 CD47 is an adverse prognostic factor and therapeutic antibody target on human acute myeloid leukemia stem cells。 Cell 138， 286-299， doi：10.1016/j.cell.2009.05.045 （2009）。
[3]Jaiswal， S。 et al。 CD47 is upregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells to avoid phagocytosis。 Cell 138， 271-285， doi：10.1016/j.cell.2009.05.046 （2009）。
[4]Barkal， A。 A。 et al。 Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy。 Nature immunology 19， 76-84， doi：10.1038/s41590-017-0004-z （2018）。
[5]Singh， P。 P。， Sharma， P。 K。， Krishnan， G。 & Lockhart， A。 C。 Immune checkpoints and immunotherapy for colorectal cancer。 Gastroenterol Rep （Oxf） 3， 289-297， doi：10.1093/gastro/gov053 （2015）。
[6]Khalil， D。 N。， Smith， E。 L。， Brentjens， R。 J。 & Wolchok， J。 D。 The future of cancer treatment： immunomodulation， CARs and combination immunotherapy。 Nat Rev Clin Oncol 13， 273-290， doi：10.1038/nrclinonc.2016.25 （2016）。
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