张志刚
• 上海市肿瘤研究所 研究员
• 癌基因及相关基因国家重点实验室「神经递质与肿瘤微环境」研究组 研究组长
• 国际细胞外基质生物学会成员
• 中国生理学会基质生物学专业委员会候任主任委员
• 中国老年学协会衰老与抗衰老科学委员会理事
• 中国遗传学会终身会员
• 担任第九届泛太平洋地区结缔组织国际会议主席之一
个人简历
2009 年以人才引进方式来上海市肿瘤研究所/上海交通大学肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室工作，现为国家重点实验室「神经递质与肿瘤微环境」研究组长；承担国家自然科学基金、十二五重大专项、973 计划、上海市科委「白玉兰人才基金」、上海市教委科研创新项目、上海交大医工交叉等课题。
申请国家发明专利 9 项，获国家专利授权 6 项，申请国际 PCT 专利 1 项， 参与编写中英文专著 2 本。
肿瘤已经成为危害人类健康的第二大疾病，而肿瘤的最初发病原因与它所特有的能量代谢方式密不可分。这一领域的探索不但有助于寻找肿瘤发生发展的新机制，而且还有可能从中发现肿瘤治疗的新靶点。为此，丁香园不久前与上海市肿瘤研究所张志刚教授就这些话题进行了交流。张教授长期专注于该领域的研究，并取得了丰硕的成果。在介绍相关进展之余，他还同丁香园分享了如何选择科研课题等内容。
从能量代谢入手探索肿瘤
在所有的细胞类型中，肿瘤细胞的「求生欲」不可谓不强，它就像一条九头蛇，某条信号通路一旦受到抑制，这时只要有充足的能量支撑，一些新的看起来不太划算的替代性信号通路就会出现，以起到代偿作用，令肿瘤治疗就像打地鼠游戏一样此起彼伏。
近年来，张志刚教授一直关注肿瘤细胞的能量代谢。他在中科院遗传与发育生物学研究所完成博士阶段学习后，来到德国科隆大学医学院进行博士后阶段研究和工作，而后于 2009 年以人才引进的方式进入上海市肿瘤研究所/上海交通大学肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室工作，并担任国家重点实验室「神经递质与肿瘤微环境」研究组长。
在这一领域，张志刚教授主持了多项国家级和省部级自然科学项目，在 Gastroenterology、Hepatology、Journal of Hepatology、Cancer Research、Oncogene 等著名期刊上发表数十篇论文。
在他近期发表的论文中，有多篇提到「Warburg 效应（瓦氏效应）」。他向丁香园介绍说，上世纪 20 年代，德国生理学家 Otto Warburg 提出，一些肿瘤细胞能够通过糖酵解的途径在缺氧环境中获得能量，有些肿瘤细胞甚至在重新获得充足的氧时，仍然继续依赖糖酵解产能 (「有氧糖酵解」)，这就是所谓的「Warburg 效应」，并为后来的实验所证实。Warburg 曾在 1931 年因发现细胞呼吸氧化转移酶荣获了诺贝尔生理或医学奖。
掐断肿瘤的能量供给
「Warburg 效应」是肿瘤细胞能量代谢的重要特征。张志刚表示，从效率的角度，有氧糖酵解代谢途径的产能率其实非常低，每利用 1 分子葡萄糖仅生成 2 分子的 ATP，远远低于氧化磷酸化时 30 多个 ATP。
根据目前的研究，肿瘤细胞之所以采用如此不经济的方式，可能首先看重的并非是效率而是速度。相比较而言，糖酵解途径产生 ATP 的速度比氧化磷酸化更快，对于肿瘤细胞快速生长分裂的需求能够最大程度的快速满足。
其次，有氧酵解代谢终产物为大量乳酸。一方面糖酵解过程中产生的中间代谢物能为核酸、氨基酸和脂肪酸等生物大分子的合成提供物质基础，另一方面乳酸在排出胞外后，可形成有利于肿瘤细胞对周围组织侵袭和浸润的局部酸性环境。
第三，有氧酵解能激活磷酸戊糖旁路途径导致还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和谷胱甘肽的产量增加，两者将会有利于肿瘤细胞对抗氧化损伤同时降低一些化疗药物的疗效。
由于高度糖酵解对于肿瘤细胞获取能量至关重要，肿瘤细胞对糖酵解具有「成瘾性」和依赖性，张志刚教授对此表示，抑制糖酵解则可通过抑制能量的产生，而起到抗肿瘤的作用，目前已有研究发现抑制葡萄糖转运、抑制糖酵解、抑制 HIF-1α、抑制 AKT/mTOR 通路等方法均可起到耗竭 ATP 的作用，而 ATP 的减少可降低某些膜转运蛋白的活性，逆转多药耐药。糖酵解抑制剂与化疗药联用，可削弱细胞的损伤修复能力，增强药物的细胞毒作用。
他同时还指出，仅对糖酵解一处着手，尚不足以实现抑制肿瘤的目的，还应当对帮助肿瘤向周边组织侵袭浸润的微环境加以深入研究。在肿瘤的周边，存在着间质细胞、内皮细胞以及免疫细胞等多种细胞。有的时候，肿瘤细胞会招募这些细胞为己所用，赢得更佳的生存条件。如果能从这一特点着手，采取一系列手段使免疫细胞得到良好支持，可以促使其对肿瘤细胞发起攻击，从而取得更好的抑瘤疗效。
与 Seahorse XF 结缘
对肿瘤细胞的能量代谢进行研究，要对衡量代谢状态的指标性分子的水平及变化情况进行实时监测，这需要给力的研究工具才能完成。张志刚教授回忆道，在安捷伦一次校内宣讲活动中，他第一次了解到 Seahorse XF 细胞能量代谢分析系统的强大功能，引入实验室后的一系列实践表明：使用方便，通量大，监测灵敏是这一系统的主要优势，对于推进研究帮了大忙。
他表示，在日常研究中，经常会需要检测一些半衰期短，自身也不太稳定的小分子物质，Seahorse XF 能够很快地监测到这些物质的变化情况，帮助团队发现了许多有重要意义的成果并发表了诸多高质量的论文。
据了解，安捷伦 Seahorse XF 细胞能量代谢分析系统使用高灵敏度微型传感器及首创的检测原理，革命性地在不破坏样本、不侵入细胞、实验条件无生物危害性的前提下实现实时、高通量、多样本来源的细胞有氧呼吸以及糖酵解作用的检测。在一次实验中能够得到样本的基础呼吸能力、ATP 转换、质子渗漏、最大呼吸能力、储备呼吸能力、糖酵解通量、最大糖酵解能力及糖酵解储备能力等细胞代谢主要指标的检测值，并得到细胞生物能量表型图。还可以实现通过对特异性底物通路的抑制，检测细胞在代谢过程中对不同底物通路的利用情况。
选择科研方向不能从众
在此次与张志刚教授的交流中，他除了向丁香园介绍肿瘤细胞代谢的新进展之外，还分享了自己在科研之路上宝贵经验与体会。
在攻读博士学位时，张志刚教授的专业方向是植物，而在科隆大学医学院从事博士后工作与研究时，主要研究的是皮肤疾病。回到国内后，他最终选择神经递质和激素对肿瘤发生发展的调控、细胞外基质蛋白在肿瘤微环境中的作用、细胞外基质蛋白在纤维化发展中的作用等领域作为自己的科研方向。
在被问及如何选择科研方向的问题时，张志刚坦陈，在踏入科研领域之前，首先应当叩问自己的内心，对于未知，是否有好奇心，对于科研，是否心怀兴趣，毕竟有了兴趣才有前进的动力。而在具体选择研究领域时，可以跟随最新前沿，但切记不能从众。一旦确定方向，最好能持之以恒，做出自己的特色。
在交流的最后，张志刚教授热情地表示，欢迎对肿瘤发生发展有浓厚兴趣的同学报考他的研究生，一同教学相长，一同探索未知。
张志刚教授已发表 SCI 论文 34 篇，以通讯作者在国际著名杂志 Gastroenterology, Hepatology, Journal of Hepatology, Cancer Research, Oncogene 等发表多篇论文。
1. Yang XM, Cao XY, He P, Li J, Feng MX, Zhang YL, Zhang XL, Wang YH, Yang Q, Zhu L, Nie HZ, Jiang SH, Tian GA, Zhang XX, Liu Q, Ji J, Zhu X, Xia Q, Zhang ZG*. Overexpression of Rac GTPase activating Protein 1 Contributes to Proliferation of Cancer Cells by Reducing Hippo Signaling to Promote Cytokinesis. Gastroenterology. 2018 Jul 12. pii: S0016-5085(18)34764-4. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.010 (IF=20.773)
2. Zhang YL, Li Q, Yang XM, Fang F, Li J, Wang YH, Yang Q, Zhu L, Nie HZ, Zhang XL, Feng MX, Jiang SH, Tian GA, Hu LP, Lee HY, Lee SJ, Xia Q, Zhang ZG*, SPON2 Promotes M1-like Macrophage Recruitment and Inhibits Hepatocellular Carcinoma Metastasis by Distinct Integrin-Rho GTPase-Hippo Pathways. Cancer Research. 2018. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2867. (IF=9.13, Highlight)
3. Jiang SH, Li J, Dong FY, Yang JY, Liu DJ, Yang XM, Wang YH, Yang MW, Fu XL, Zhang XX, Li Q, Pang XF, Huo YM, Li J, Zhang JF, Lee HY, Lee SJ, Qin WX, Gu JR, Sun YW, Zhang ZG*. Increased Serotonin Signaling Contributes to the Warburg Effect in Pancreatic Tumor Cells under Metabolic Stress and Promotes Growth of Pancreatic Tumors in Mice. Gastroenterology, 2017 Jul;153(1):277-291. (IF=20.773)
4. Nie H, Li J, Yang XM, Cao QZ, Feng MX, Xue F, Wei L, Qin W, Gu J, Xia Q, Zhang ZG*. Mineralocorticoid receptor suppresses cancer progression and Warburg effect by modulating miR-338-3p-PKLR axis in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2015 Oct;62(4):1145-59 (IF=14.079)
5. Li J, Yang XM, Wang YH, Feng MX, Liu XJ, Zhang YL, Huang S, Wu Z, Xue F, Qin WX, Gu JR, Xia Q, Zhang ZG*. Monoamine oxidase A suppresses Hepatocellular Carcinoma metastasis by inhibiting the adrenergic system and its transactivation of EGFR signaling. Journal of Hepatology, 2014 Jun;60(6):1225-34. doi: 10.1016/j.jhep.2014.02.025. Epub 2014 Mar 6. (IF=14.911)
6. Zhao SJ, Jiang YQ, Xu NW, Li Q, Zhang Q, Wang SY, Li J, Wang YH, Zhang YL, Jiang SH, Wang YJ, Huang YJ, Zhang XX, Tian GA, Zhang CC, Lv YY, Dai M, Liu F, Zhang R, Zhou D, Zhang ZG*. SPARCL1 suppresses osteosarcoma metastasis and recruits M1 macrophages by autocrine activation of canonical WNT/β-catenin signaling through stabilization of the WNT-receptor complex. Oncogene, 2017. doi: 10.1038/onc.2017.403. (IF=7.519)
7. Liu F, Dai M, Xu Q, Zhu X, Zhou Y, Jiang S, Wang Y, Ai Z, Ma L, Zhang Y, Hu L, Yang Q, Li J, Zhao S, Zhang Z*, Teng Y. SRSF10-mediated IL1RAP alternative splicing regulates cervical cancer oncogenesis via mIL1RAP-NF-kappaB-CD47 axis. Oncogene 2018,37(18): 2394-2409 (IF=7.519)
8. Wen SY, Lin Y, Yu YQ, Cao SJ, Zhang R, Yang XM, Li J, Zhang YL, Wang YH, Ma MZ, Sun WW, Lou XL, Wang JH, Teng YC, Zhang ZG*. miR-506 acts as a tumor suppressor by directly targeting the hedgehog pathway transcription factor Gli3 in human cervical cancer. Oncogene 2015, 34(6): 717-725. (IF=7.519)
9. Zhao SJ, Shen YF, Li Q, He YJ, Zhang YK, Hu LP, Jiang YQ, Xu NW, Wang YJ, Li J, Wang YH, Liu F, Zhang R, Yin GY, Tang JH, Zhou D, Zhang ZG*. SLIT2/ROBO1 axis contributes to the Warburg effect in osteosarcoma through activation of SRC/ERK/c-MYC/PFKFB2 pathway, Cell Death Dis. 2018;9:390 (IF=5.965)
10. Zhu LY, Zhang WM, Yang XM, Cui L, Li J, Zhang YL, Wang YH, Ao JP, Ma MZ, Lu H, Ren Y, Xu SH, Yang GD, Song WW, Wang JH, Zhang XD, Zhang R, Zhang ZG*. Silencing of MICAL-L2 suppresses malignancy of ovarian cancer by inducing mesenchymal-epithelial transition, Cancer Lett. 2015;363:71-8210. (IF=6.375)