《2014 年美国肝胆胰学会共识声明:胆囊癌管理》摘译

2016-11-09 20:15 来源:临床肝胆病杂志 作者:宁峥、祁兴顺、李宏宇、郭晓钟
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美国肝胆胰学会回顾当前有关胆囊癌的治疗证据,并建立实践指南,现整理如下,以供大家学习。

美国肝胆胰学会于 2014 年 1 月 15 日主办了一场专家共识会议,旨在回顾当前有胆囊癌 (gallbladder carcinoma, GBC) 治疗的证据,以建立实践指南。总体上,在 GBC 高发区, 胆囊标本常规应包括至少 3 块组织切片以及胆囊管边缘。对于不典型增生或已诊断为癌的标本,应广泛取样。

若患者适合手术,则直径 > 1 cm 和影像学证实有血管蒂的胆囊息肉应行外科切除。疑诊或确诊为 GBC 的患者至少应行横断面对比成像和诊断性腹腔镜检查。淋巴结清扫术应充分评估任何可疑区域淋巴结、主动脉腔静脉区域淋巴结,至少获得 6 个淋巴结标本。确诊有 N2 区域淋巴结转移的患者不会获益于根治术, 应接受全身和(或)姑息治疗。早期肿瘤(T1b~2 期)的首次切除术应包括临近肝脏组织的整块切除。

除非患者处于晚期或体能状态差,胆囊切除术后病理偶然诊断为 T1b、T2  或 T3  期的患者,应再次手术切除,包括完全肝门部淋巴结清扫以及为达到切缘阴性(R0)的胆管切除。术前分期为 T3 或 T4N1 期的患者应参与新辅助化疗的临床试验。对于 T2 ~T4N1 期 GBC 患者,R0 切除术后应行全身辅助化疗和(或)化放疗。

常规胆囊切除术后标本和肿瘤样及息肉样改变胆囊的病理评估

GBC 是一种罕见的恶性肿瘤。在一些高发区,如印度、智利和日本,GBC 是导致死亡的重要原因。GBC 在多数西方国家的发病率低,因此对其研究不够充分,首次病理评估、分类和分期尚未统一。

1. 胆囊标本的常规病理评估方案

长期以来,胆囊标本取材少,使得无法充分作出诊断、评价肿瘤分期。当缺乏临床及影像学证据怀疑 GBC 以及肉眼检查无明显异常时,尚无统一的病理检查方案。在这种情况下,许多国家并不建议行显微镜检查。鉴于大多数 GBC 肉眼检查并不明显,每年数千例胆囊切除术中很可能漏诊 GBC。

为此,一套逐级病理取样方案被提出。尤其是在 GBC 高发区,肉眼检查正常的胆囊应随机进行活组织检查(≥ 3 处),胆囊管 边缘也应行显微镜检查。如果初次随机抽样发现不典型增生或瘤样病变,应对整个胆囊进行采样。一些研究数据表明,有相当数量的患者起初仅为不典型增生,未来却发生了恶性肿瘤。

2. 高危患者中,胆囊常规活组织检查应更广泛地取样

一些疾病与 GBC 有关,如先天性胆总管囊肿(胰胆管合流异常综合征)和原发性硬化性胆管炎,因此,有必要更全面地检查胆囊。更重要的是,在玻璃样变性胆囊炎患者中(其特征是较少钙化或无钙化,也就是胆囊瓷化不全),发生浸润性癌的几率似乎很高,因此,应全面检查这些病例。

3. 胆囊肿块病变的病理学评估     

需全面分析怀疑或已被证 实为 GBC 的胆囊肿块标本。特别是在 GBC 高危、频发的地区,鉴别早期(局限于肌层)和晚期(突破浆膜层) GBC 对判定预后非常重要。长期观察表明,如果广泛、仔细地采样证实无晚期肿瘤,那么早期 GBC 预后较好,10  年生存率可达 90% 。

在确诊为 GBC 的患者中,病理结果还应报告的预后因素包括侵犯罗阿窦、多处不典型增生、累及到胆囊的肝脏和游离腹膜面。明确肿瘤是否累及胆囊管边缘对外科手术的选择是很重要的。因此,通过充分取样鉴定以上预后信息,能够恰当地评估肿瘤分期和制订治疗方案。

4. 胆囊息肉的病理评估     

大多数胆囊息肉样肿块是小的胆固醇性或纤维肌腺性病变,无恶变可能。真正的乳头状肿瘤(曾称为腺瘤)有可能发生恶变,与肿块大小、血供程度相关。事实上,直径 < 1 cm 的胆囊息肉很少被证明是肿瘤性的。相比之下,病理结果显示,大多数直径 > 2 cm 的息肉是恶性的。以息肉大小界定胆囊切除术适应证仍有争议。然而,直径 > 1 cm 及有血管蒂的息肉恶变几率增加。术前可通过经皮多普勒超声检查诊断这两种情况。

5. 乳头状胆囊肿瘤的分类    

为了与胰胆管系统乳头状肿瘤分类相匹配,胆囊内乳头状管状(intracholecystic papillary tubular neoplasm,ICPTN)是所有癌前腺瘤状息肉和直径 > 1 cm 的胆囊乳头状肿瘤的统称。不管这些病变怎样命名,所有的息肉乳头样病变均应行显微镜检查。在高度异型增生的息肉病例中,需对剩余胆囊广泛采样,因为癌变常发生在看似无关的部位。

总而言之,对于胆囊肿瘤的准确诊断和分期来说,病理评估所有胆囊标本很关键。如果首次检查发现胆囊有异型增生和(或)大体检查发现胆囊异常,包括玻璃样变性胆囊炎和可疑胆囊壁肿块,则有必要扩大病理检查范围。对于术前已确诊为息肉样病变的患者,息肉直径 > 1 cm 和(或)息肉蒂血管化是胆囊切除的指征。肿瘤性息肉样和(或)乳头状病变属于 ICPTN,与胰腺导管内乳头状黏液性瘤及胆管导管内乳头状瘤高度类似, 常与广泛的非典型增生有关,因此要彻底检查剩余胆囊。

6. 共识意见

(1)在高发区,应常规行胆囊病理检查,取 ≥ 3 处组织,且应包括胆囊管边缘。

(2)如果首次检查发现高度不典型增生、玻璃样变性胆囊炎和瘤性息肉,应对全胆囊标本进行取样,以准确地对侵袭性恶性肿瘤进行分期。

(3)已确诊为癌的胆囊标本应广泛取样,并确定预后因素:包括肿瘤浸润深度,肿瘤是否累及胆囊管边缘及罗阿窦,是否有浆膜层和肝表面粘连。

(4)如患者适合手术,应切除所有直径 > 1 cm 和影像学显示有血管蒂的胆囊息肉。

胆囊肿块的评估和治疗

胆囊肿瘤是一种具有侵袭性的恶性肿瘤,预后差,只 有 25% 的患者可行外科手术,仅 16% 的患者生存期 > 5 年。外科治疗在一些患者中可达到肿瘤治愈目的。然而,术后生存和肿瘤病理分期紧密相关。因此,外科切除手术不仅发挥着治疗作用,而且有助于肿瘤分期、评判预后。

由于 GBC 较少见,许多纵向研究纳入的 GBC 患者常伴有胆管恶性肿瘤,如胆管癌。然而,当前证据表明,不同类型肿瘤间的手术方法、边缘完全切除率和长期生存率均不同。因此, GBC 必须作为一种独立的疾病来关注和治疗。

1. 准确分期以评估手术的可行性及肿瘤的可切除性     

在表现为消化不良、疼痛、体质量减轻和(或)黄疸症状的患者中, 超声检查或横断面成像可能会发现胆囊肿块。此外,胆囊病灶有可能因其他症状而偶然被发现。一旦发现,胆囊肿块的最佳诊断方法是腹部增强 CT,它可以鉴别肝门部淋巴结、腹膜转移和血管浸润,以判断可切除性。

钆增强的核磁共振也许能提高 CT 诊断和分期的准确性,尤其是伴肝脂肪变性或肝硬化的患者,钆增强的核磁共振可以更为详细地评估肝总管、胆总管和肝脏组织。术前确定 GBC 淋巴结转移通常比较困难,据报道, 腹部 CT 和核磁共振能提高 24% 的检出率。如果影像学检查识别出了可疑肝内肿块、局部淋巴结肿大和(或)腹膜种植,术前应行内镜下、经皮或腹腔镜活组织检查。

对于已确诊或可疑 GBC 的患者,正电子发射计算机断层显像可检测出隐匿的腹膜、大网膜和(或)淋巴结转移,敏感性可达 56% 。这种检查可能对偶然诊断为 GBC 的患者有益。一旦检测出临床隐匿性转移,开腹前即可确定患者不会从根治术中获益。

2. 黄疸对外科手术决策的影响     

即使术前检查和手术探查未发现 GBC,多数表现为黄疸的 GBC 患者已有广泛播散。对这些患者来说,常需切除肝总管或胆总管,手术复杂,且 40% 的患者切缘仍为阳性(R1 切除)。一些文献指出,那些少有黄疸、无淋巴结受累的 GBC 患者术后生存期更长。若患者术前出现黄疸,即使达到 R0 切除,术后中位无疾病生存期仅为 6 个月。基于以上研究数据,术前黄疸应被视为 GBC 根治术的相对禁忌证。

3. 胆囊肿块的外科治疗  

充分的肿瘤分期可以排除远处转移、无法切除的局限性淋巴 结转移和(或)重要肝脏血管/ 胆道的局部进展。合适的患者应考 虑行手术探查,术中决策的制订包含以下几个关键因素。     

(1)无组织学诊断的患者     

在很多情况下,开腹探查前仅怀疑 GBC,而无组织学证据。尽管术前影像学能区分 GBC 和其他良性病变,如急性和(或)慢性胆囊炎,但肿块型黄色肉芽肿性胆囊炎可被误诊为 GBC。若缺乏术前诊断,在实施根治术前,推荐广泛的细针活组织检查,并行快速冰冻活组织检查。 黄色肉芽肿性胆囊炎常表现为巨大的胆结石及广泛炎症,使得单纯胆囊切除术难以完成。如果术中病理证实无恶变,推荐行胆囊切除联合取石术。

(2)腹腔镜探查分期的作用     

鉴于 GBC 易侵犯区域淋巴结和腹膜表面,腹腔镜探查分期使得 38%~62% 患者避免了不必要的开腹手术探查。单纯的腹腔镜检查可鉴定高达 23% 的患者是无法手术切除的。腹腔镜超声和主动脉腔静脉间的淋巴结冰冻活组织检查可进一步鉴别无法从根治术中获益的患者。基于腹腔镜检查阳性率很高,推荐所有可疑和已确诊的病例在开腹探查前行腹腔镜探查分期。

(3)术中淋巴结评估     

胆囊肿瘤常扩散至门静脉周围淋巴结,后播散至主动脉腔静脉区域,但也可能出现跳跃式转移,直接转移至腹腔淋巴结区域。据报道,胰十二指肠和肝动脉淋巴结转移(N1)的患者可长期存活。相反,在侵犯腹主动脉、腹腔动脉或肠系膜上动脉淋巴结(N2)的患者中,无生存获益。26% 的 GBC 患者存在轴向淋巴结受累(主动脉腔静脉/腹腔淋巴结),有可能抵消根治术所带来的益处。

因此,手术时应常规行主动脉腔静脉淋巴结活组织检查。虽然门静脉区域淋巴结(N1)受累并非根治术的禁忌证,但其与预后密切相关。实际上,一些医院推荐新辅助化疗方案治疗局部进展期 GBC。 这也意味着,一旦病理证实区域性转移,应放弃直接手术,并考虑前瞻性评估切除前化疗或放化疗的作用。

(4)腹腔镜和开腹手术切除

专科中心已开展了完整切除 GBC 的微创手术。研究表明,在 T1b、T2,甚至 T3 期肿瘤患者中,微创和开腹手术之间的安全性和可行性是相近的。然而, 并无随机对照研究客观地比较两者。有关淋巴结活组织检查和手术/肝实质边缘的数据仅是初步的,并不完整。基于当前数据,微创手术并非 GBC 的标准根治术式,仅限于专科中心。  这主要是因为它们可以应对以下技术挑战:

A 对门静脉和主动脉腔静脉淋巴结进行充分采样;

B 达到 R0 切除标准;

C 肝总管和胆总管的切除和重建。

(5)首次切除的范围     

评估腹膜和区域淋巴结后,肿瘤局限于胆囊壁的患者(T1b~T2 期)应行根治性胆囊切除和相邻肝实质整块切除。肝总管和胆总管切除术限于以下两种情况:肉眼可见的直接侵袭或是显微镜下可见的胆管边缘受累。不论切缘情况如何,GBC 侵犯胆管提示着预后差,可能与 GBC 常和局部淋巴结浸润有关。

(6)邻近器官受累的局部进展期 GBC 的治疗     

对于 T3 和 T4 期的肿瘤,首次切除的范围仍有争议。肿瘤直接浸润胆囊相邻的器官(十二指肠或结肠)被定义为 T3 期,但不一定有淋巴结受累。这种情况下,可行邻近器官的整块切除,但并不会改善长期生存。同样,根治切除术,如肝大部分切除、肝总管/胆总管和(或)血管切除或重建,并未能改善无病生存期和总体生存期。相反,它们可增加并发症和病死率。因此,仅无身体不适的患者才能行局部进展期肿瘤根治切除术。尽管 R0 切除关系到 GBC 患者的长期生存,但最重要的术后生存预测因素是肿瘤生物学和分期,而不是切除范围。

(7)淋巴结清扫范围  

GBC 患者中区域淋巴结肿大提示预后差。淋巴结比率(阳性淋巴结/淋巴结总数)是重要的预测术后生存的因素。基于这些数据,需活组织检查 ≥ 6 个淋巴结以评估肿瘤分期。为了实现这一点,需切除肝门部以外的淋巴结。   

4. 术后随访     

少有研究关注 GBC 切除术后复发类型及时机。但 50% 的患者术后 2 年内发生肿瘤复发,尤其会出现局部和远处复发。因此,对于切除术后未行辅助治疗的无症状患者,应每隔 3~4 个月行胸/腹/骨盆 CT 检查。

5. 共识意见

(1)对于怀疑或已确诊为 GBC 的患者,至少应行横断面对比成像和诊断性腹腔镜检查。

(2)充分的淋巴结清除包括术中评估任何一个可疑区域的淋巴结、评估主动脉腔静脉区域的淋巴结、活组织检查 ≥ 6 个淋巴结。如确诊有 N2 区域淋巴结转移,患者将不会获益于根治术,而应行全身治疗和姑息治疗。

(3)早期肿瘤(T1b~T2 期)的首次切除术应包括邻近肝实质的整块切除。仅胆囊管边缘肉眼或显微镜下有浸润的患者可获益于肝总管/胆总管切除。

(4)对于局部进展期原发肿瘤,尤其是合并黄疸的患者,经专家讨论根治术的风险和(或)获益情况后,方可在专科中心实施。

(5)GBC 微创切除术应仅限于早期患者。经外科医生评估微创手术和开腹手术的预后相近,方可实施。

注:本文由宁峥、祁兴顺、李宏宇、郭晓钟制定,发布于《临床肝胆病杂志》杂志 2015 年 10 月第 31 卷第 10 期。

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编辑: 程建霞

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